近年来，HER2阳性乳腺癌的治疗范式不断突破，一方面是新辅助治疗理念在HER2阳性乳腺癌领域得到广泛践行；另一方面是抗HER2治疗药物不断升级优化，从大分子单抗到小分子TKI，再到新型HER2抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）。DESTINY-Breast（DB）系列研究中，T-DXd在晚期乳腺癌领域持续拓展抗HER2治疗边界，并向一线治疗前移。在2025年ESMO大会上，T-DXd用于HER2乳腺癌新辅助治疗的DB-11研究取得阳性结果，标志着乳腺癌新辅助治疗将迈入“ADC时代”。《肿瘤瞭望》特邀DB-11研究中国Leading PI、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授解读DB-11研究，一起走进T-DXd所奏响的HER2阳性乳腺癌治愈“新”强音。
编者按：近年来，HER2阳性乳腺癌的治疗范式不断突破，一方面是新辅助治疗理念在HER2阳性乳腺癌领域得到广泛践行；另一方面是抗HER2治疗药物不断升级优化，从大分子单抗到小分子TKI，再到新型HER2抗体偶联药物（ADC）德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan，T-DXd）。DESTINY-Breast（DB）系列研究中，T-DXd在晚期乳腺癌领域持续拓展抗HER2治疗边界，并向一线治疗前移。在2025年ESMO大会上，T-DXd用于HER2乳腺癌新辅助治疗的DB-11研究取得阳性结果，标志着乳腺癌新辅助治疗将迈入“ADC时代”。《肿瘤瞭望》特邀DB-11研究中国Leading PI、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授解读DB-11研究，一起走进T-DXd所奏响的HER2阳性乳腺癌治愈“新”强音。
序曲
点亮治愈之路
为患者牢牢把握治愈的“主动权”
HER2阳性乳腺癌的侵袭性强、预后差，尤其具有肿瘤体积大、组织分级高、淋巴结阳性、Ki-67高表达等高危因素的患者，术后5年复发风险可达30%。术前新辅助治疗有助于患者实现肿瘤降期、手术转化，以及提供系统治疗评估和预后判断的平台[1]。长期以来，HER2阳性乳腺癌作为新辅助治疗理念的“试验田”，积累了丰富的循证医学证据和临床实践经验。从化疗到单靶联合化疗，再到曲帕双靶联合化疗，不断推陈出新的抗HER2新辅助治疗方案，旨在助力患者的治愈之路走得更稳、更远——提高病理完全缓解（pCR）率，并转化为远期生存改善。
目前，以曲妥珠单抗为基础的联合方案是早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗标准。已改变国内外临床实践的NeoSphere、PEONY研究中，曲帕双靶联合化疗的pCR率约为40%，其中HR+患者pCR率仅为26%~33%[2-3]，其疗效仍有进一步的提升空间。传统铂类、蒽环类化疗存在一定的毒副作用，一些研究在曲帕双靶基础上探讨了化疗“减法”，尽管安全性有所改善但并未提高pCR率[4-5]。此外，也有研究探索靶向治疗的优化，小分子TKI联合曲妥珠单抗的PHEDRA研究中，pCR率为41%[6]；而KRISTINE研究中，传统抗体偶联药物（ADC）T-DM1联合曲妥珠单抗并未能提高pCR率[7]。由此可见，当前新辅助治疗方案下，仍有将近三分之一的患者无法获得pCR，而此类non-pCR患者也是复发高危人群，后续需要强化辅助治疗。因此，我们更希望能够在一开始就把握治愈的“主动权”，最大限度提高新辅助治疗的疗效，以降低术后复发风险。
近年来，以T-DXd为代表的新型ADC在晚期乳腺癌领域取得了众多突破性进展：一方面是不断拓展治疗边界，使抗HER2治疗的获益人群更广泛，从HER2阳性扩大至HER2低表达乳腺癌；另一方面是治疗线序不断前移，从晚期HER2阳性乳腺癌三线治疗的DB-02研究，到二线治疗的DB-03研究，再到成功挑战一线治疗THP标准方案的DB-09研究。这些研究中T-DXd以令人惊艳的生存获益和疗效数据，使人们对其在早期治疗领域的应用充满信心和期待。
奏鸣
命运交响曲第11章
谱写pCR“高音符”和治愈“强音阶”
DB-11是一项开放、随机的全球多中心III期研究[8]，旨在探索T-DXd单药或T-DXd序贯THP对比ddAC-THP用于复发高危的HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗。研究入组患者的高危定义为符合以下条件之一：（1）≥cT3，N0-3；（2）cT0-4，N1-3；（3）炎性乳腺癌。此次报道4个周期T-DXd序贯4个周期THP的T-DXd-THP组，以及4个周期的ddAC（多柔比星＋环磷酰胺q2w）序贯4个周期THP的ddAC-THP组，这也是目前国际上较为广泛使用的HER2阳性乳腺癌新辅助治疗方案。研究的主要终点是pCR（ypT0/Tis ypN0），次要终点包括pCR（ypT0 ypN0）、无事件生存期（EFS）、无浸润性疾病生存期（iDFS）、OS、安全性等。
△研究设计
从研究设计和基线特征来看，该研究入组患者总体偏高危，相较于既往报道的同类研究，该研究入组患者的肿瘤分期偏晚、复发风险更高、治疗难度更大，如T-DXd-THP组中cT3-4的比例达45.2%，淋巴结阳性的患者达89.4%；新辅助治疗疗效偏低的HR+患者入组比例也达到了73.5%。
△患者基线特征
此次报道T-DXd-THP对比ddAC-THP的结果令人眼前一亮。首先是T-DXd-THP取得了非常高的pCR率，达到了67.3%，相比对照组（56.3%）的绝对差异达到了11.2%，具有显著统计学意义（95%CI：4.0–18.3；P=0.003）。其中HR+（61.4%vs 52.3%）和HR-（83.1%vs 67.1%）乳腺癌以及不同亚组患者均显示了一致的pCR疗效提升。
△意向性治疗人群（ITT）和HR-、HR+患者的pCR率
△pCR率的亚组分析
此外，通过新辅助治疗，T-DXd-THP组有高达81.3%的患者达到无或仅少数残存疾病（RCB-0或RCB-I），相较于ddAC-THP组（69.1%）提高了12.2%；HR+和HR-也分别提高13.3%和9.2%，显示了深度的肿瘤退缩效果。
再者，T-DXd-THP组已经展现了积极的生存获益趋势，事件进展或死亡风险相较于对照组显著降低44%（EFS HR 0.56，95%CI：0.26–1.17），表明T-DXd-THP带来的显著pCR提升，已转化为显著的EFS生存获益。
△两组患者的无事件生存分析K-M曲线
T-DXd新辅助治疗的安全性方面也表现出色，相较晚期治疗研究未增加新的不良事件。T-DXd-THP方案显示了“去蒽环”“去铂类”的安全性优势，≥3级治疗期间不良事件（TEAEs）大幅低于ddAC-THP（37.5%vs 55.8%），严重不良事件（SAE）发生率仅约为对照组一半（10.6%vs 20.2%）；治疗中断率也有大幅降低（37.8%vs 54.5%）。
其中，T-DXd-THP的血液毒性、心脏毒性显著低于ddAC-THP，≥3级的中性粒细胞减少发生率仅为后者的三分之一（13.8%vs 34.6%），≥3级的左心功能不全仅为后者的六分之一（0.3%vs 1.9%）。在早期治疗中，T-DXd的间质性肺病/非感染性肺炎（ILD/p）发生率非常低，任意级别和≥3级事件仅分别为4.4%和0.6%，均大幅低于对照组（任意级别：4.4%vs 5.1%；≥3级：0.6%vs 1.9%）。
△两组患者的安全性汇总
回旋
“优”焕治愈新曲
开启乳腺癌早期新辅助治疗“ADC时代”
在当前新辅助治疗格局下，曲帕双靶或小分子TKI联合化疗的疗效仍有提升空间，传统ADC新辅助治疗也没有取得疗效提升的结果，DB-11研究是首个获得乳腺癌新辅助治疗III期临床试验阳性结果的ADC，从此将开启乳腺癌新辅助治疗的“ADC时代”。较为难能可贵的是，该研究基于既往循证医学证据，设计更加优化的新辅助治疗方案，对照组是既往报道疗效较高的ddAC-THP方案。TRAIN-2，BCIRG-006研究显示对于新辅助适用全人群，含蒽环类方案与含铂类方案取得近似的pCR率，但对于伴随高危因素的新辅人群，ddAC-THP方案仍是广泛使用的国际指南推荐方案。在DB-11研究中，T-DXd迎难而上、成功挑战ddAC-THP，有望更好地解决临床痛点和满足临床需求。
首先，T-DXd方案可满足早期治疗“去蒽环”乃至“去铂类”的临床需求。当前研究报道的“化疗减法”曲帕双靶方案的获益人群主要在II-III期偏早期、低危的患者中，而TCbHP含铂方案的血液毒性、腹泻等≥3级不良事件发生率较高（10%以上）[9]，临床中仍有部分患者难以耐受。
再者，T-DXd方案能够大大增加患者的治愈信心，DB-11研究在纳入更多高危患者以及更多新辅助治疗反应差的HR+患者的情况下，总体人群的pCR率达到了67.3%。pCR率的提升已被广泛认为与HER2阳性乳腺癌早期治疗预后改善相关，可以转化为生存获益结果[1]，目前也看到了DB-11研究中pCR的疗效提升转为EFS事件风险的大幅降低。
DB-11研究的成功，标志着T-DXd已经正式拓展至乳腺癌早期新辅助治疗领域，有望助力更多HER2阳性乳腺癌患者获得治愈。我们期待T-DXd早期治疗方案能够尽早走进国内临床实践，也希望中国学者能够关注T-DXd在早期治疗领域的科研探索，共同推动HER2阳性乳腺癌的全面治疗变革，为中国HER2阳性乳腺癌患者构筑抵达治愈的、强大的“诺亚方舟”。
参考文献
[1]Li J，Liu Y，Wang S，et al.Chinese expert consensus on clinical diagnosis and treatment of breast cancer targeting HER2.Transl Breast Cancer Res.2025;6:21.Published 2025 Jul 22.doi:10.21037/tbcr-25-34
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[3]Shao Z，Pang D，Yang H，et al.Efficacy，Safety，and Tolerability of Pertuzumab，Trastuzumab，and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in Asia:The PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol 2020;6:e193692.
[4]Chen XC，Jiao DC，Qiao JH，et al.De-escalated neoadjuvant weekly nab-paclitaxel with trastuzumab and pertuzumab versus docetaxel，carboplatin，trastuzumab，and pertuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer(HELEN-006):a multicentre，randomised，phase 3 trial.Lancet Oncol 2025;26:27-36.
[5]Wu S，Bian L，Wang H，et al.De-escalation of neoadjuvant taxane and carboplatin therapy in HER2-positive breast cancer with dual HER2 blockade:a multicenter real-world experience in China.World J Surg Oncol 2024;22:214.
[6]Wu J，Jiang Z，Liu Z，et al.Neoadjuvant pyrotinib，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive breast cancer(PHEDRA):a double-blind，randomized phase 3 trial.BMC Med 2022;20:498.
[7]Okines AF.T-DM1 in the Neo-Adjuvant Treatment of HER2-Positive Breast Cancer:Impact of the KRISTINE(TRIO-021)Trial.Rev Recent Clin Trials.2017;12(3):216-222.doi:10.2174/1574887112666170529094911
[8]Nadia Harbeck，et al.DESTINY-Breast11:Neoadjuvant trastuzumab deruxtecan alone(T-DXd)or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumab(T-DXd-THP)vs SOC for high-risk HER2+early breast cancer(eBC).ESMO 2025;Abstract 291O
[9]Kun Wang，et al.De-escalated neoadjuvant taxane plus trastuzumab and pertuzumab with or without carboplatin in HER2-positive early breast cancer(neoCARHP):A multicentre，open-label，randomised，phase 3 trial.ASCO 2025;Abstract LBA500
吴炅教授
复旦大学附属肿瘤医院
党委书记、主任医师、博士生导师
药物临床试验机构主任
中国抗癌协会整合乳腺癌委员会执行主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组主任委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会候任主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会副主任委员
上海市防癌抗癌基金会理事会监事长
上海市抗癌协会第九届理事会常务理事
美国乳腺外科学会国际委员会委员
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