在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，携带EGFR 20外显子插入（ex20ins）突变的患者群体面临严峻挑战——其对传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、化疗及免疫治疗反应欠佳，临床预后普遍较差。近年来，针对这一特定基因变异的新药研发取得突破性进展，以伏美替尼为代表的新型EGFR TKI在多项临床试验中显示出显著的抗肿瘤活性。值得关注的是，FURMO-003研究凭借严谨设计和卓越的疗效数据，入选欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2025）口头报告环节，向全球学者展示了中国学者的原创研究成果。会后，《肿瘤瞭望》特别邀请到吉林省肿瘤医院的刘海峰教授及其团队就该领域的最新进展进行专业解读与经验分享。
编者按：在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，携带EGFR 20外显子插入（ex20ins）突变的患者群体面临严峻挑战——其对传统EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、化疗及免疫治疗反应欠佳，临床预后普遍较差。近年来，针对这一特定基因变异的新药研发取得突破性进展，以伏美替尼为代表的新型EGFR TKI在多项临床试验中显示出显著的抗肿瘤活性。值得关注的是，FURMO-003研究凭借严谨设计和卓越的疗效数据，入选欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2025）口头报告环节，向全球学者展示了中国学者的原创研究成果。会后，《肿瘤瞭望》特别邀请到吉林省肿瘤医院的刘海峰教授及其团队就该领域的最新进展进行专业解读与经验分享。
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《肿瘤瞭望》：近年来，随着ex20ins NSCLC研究的深入，相关的诊疗共识与指南不断更新。作为吉林省抗癌协会理事长、吉林省肿瘤医院党委书记及肿瘤内科的领军人物，请您从宏观视角分享一下相关领域指南/共识的更新对于优化和完善中国特色的诊疗方案产生了哪些深远影响？
刘海峰教授：Ex20ins突变是EGFR突变的一类重要亚型[1]。近年来，《EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2024版）》[2]等文件的更新，标志着我国在该领域实现了从“国际跟随”到“自主引领”的跨越，其影响主要体现在以下层面：
首先，在疾病认知与检测层面，深化了对ex20ins突变超百种亚型异质性的认识[2]，揭示了真实世界中位总生存（mOS）较短的严峻现状[3]。检测策略上，倡导以二代测序（NGS）为主，聚合酶链式反应（PCR）复测为辅，液体活检作为补充[2]。
其次，系统衔接“临床研究-新药获批-临床实践”链条，提出分层治疗建议，并鼓励患者纳入临床研究，推动医院建立标准流程。特别可喜的是，多款国产创新药物崭露头角，逐渐占据治疗领域的核心地位，不仅填补临床空白，更推动我国肺癌靶向药研发体系与国际接轨，标志着我国在诊疗领域从“国际指南执行者”向“全球标准制定者”的战略转型。
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《肿瘤瞭望》：我们知道，诊疗指南与共识的更新是建立在高级别循证医学证据与领域进展的基础之上。那么，在EGFR ex20ins NSCLC领域内，近年来有哪些临床研究与进展特别值得关注？
刘海峰教授：在EGFR ex20ins NSCLC领域的临床研究中，三类进展尤为引人注目：其一，双特异性抗体与化疗等联合治疗策略的探索；其二，新型EGFR-TKI展现出的显著抗肿瘤活性及其良好的中枢神经系统渗透性；其三，国内数据与研究的积累，逐步构建起中国人群的证据体系。
具体到临床研究，一线治疗领域，FAVOUR、PAPILLON等研究，以及后线治疗中的FURMO-003、CHRYSALIS、WU-KONG6等研究，均代表了该领域的重大探索与突破。其中，伏美替尼相关研究的多次国际亮相[ESMO/世界肺癌大会（WCLC）/美国临床肿瘤学会（ASCO）等]，充分彰显了国际同行对其临床疗效与安全性的高度认可，以及国产原研药物在全球医药领域的实力崛起。
伏美替尼是治疗EGFR ex20ins突变NSCLC最具潜力的药物之一；FURMO-003研究最新数据显示，伏美替尼在经治患者中的最佳客观缓解率（ORR）达51.4%，疾病控制率（DCR）达90.0%，提示高剂量伏美替尼可作为二线优选方案。
针对EGFR ex20ins突变NSCLC患者的一线治疗，FAVOUR研究结果显示[4]，伏美替尼组（240 mg）确认的ORR达78.6%，中位缓解持续时间（DoR）达15.2个月，且整体耐受性良好。此外，一线确证研究（FURVENT）已分别被我国药品审评中心（CDE）和美国食品药品监督管理局（FDA）认定为突破性治疗。若能进一步证实无进展生存期（PFS）显著获益，基于其“高效低毒”的特性，伏美替尼有望成为新的标准一线治疗选择。
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《肿瘤瞭望》：您在本次ESMO“转移性NSCLC”迷你口头专场中报告的FURMO-003研究（NCT05466149）受到了广泛关注，能否在此为我们解读该研究目前取得的结果？
柳影教授：FURMO-003研究是一项Ⅱ期、多中心、开放标签研究，从疗效方面看，伏美替尼展现出的数据非常亮眼，尤其考虑到其所针对的是既往治疗失败的患者群体[6]：伏美替尼治疗的最佳客观缓解率为51.4%，确认的客观缓解率为44.3%[6]，这意味着近一半的患者肿瘤显著缩小。
△FURMO-003研究基线特征
持久的疾病控制：
该研究患者疾病控制率为90.0%，中位缓解持续时间达8.3个月，最长缓解持续时间超过24个月；中位PFS为8.3个月，中位OS近2年（21.2个月）[6]；这对于经治患者而言，意味着生存期的明显延长，表明了伏美替尼的长效控瘤潜力。
△伏美替尼的抗肿瘤疗效分析（IRC评估）
起效迅速且广泛：
首次缓解时间的中位数约为1.4个月[6]，延续了伏美替尼一贯起效快的特点。另外，无论突变位置是近环、远环还是螺旋区，伏美替尼均可产生有效的抗肿瘤反应[6]，提示其可能具有广谱的疗效，不受突变位置限制，这对于具有不同ex20ins突变的晚期患者是一个好消息。
△伏美替尼治疗的最佳肿瘤缓解情况、治疗时间和缓解时间
安全性和耐受性良好：
本研究的总体安全性与既往伏美替尼临床研究的结果一致[6]。未发现新的或意外的安全性信号。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为胃肠道不良事件，可在治疗中断、剂量减少或支持治疗后缓解。在既往部分三代EGFR TKI发生率较高的腹泻、贫血、皮疹等不良反应方面，伏美替尼组的发生率较低，分级为1-2级，是可控的[6]。伏美替尼为240 mg剂量，但因TRAE而减少剂量和停药的比例仍非常低，平均相对剂量强度为91.1%[6]。总体而言，伏美替尼240 mg组表现出良好的耐受性。
△伏美替尼治疗的安全性分析
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《肿瘤瞭望》：基于本次公布的FURMO-003研究数据，从临床研究创新角度，您认为该研究突出的亮点有哪些？对未来临床实践及治疗格局可能带来怎样的影响？
柳影教授：我们知道，EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因；我国NSCLC患者中的EGFR突变比例约为50%[7]。其中，ex20ins突变是EGFR的第三大突变亚型[6]。这类患者异质性强，预后较差[7]：EGFR ex20ins患者从目前的传统化疗、第一代、第二代、其他第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和免疫治疗中的获益有限[2]。目前，EGFR ex20ins患者的治疗仍存在非常大的未被满足的需求[7]，包括ORR、PFS、安全性等等不尽如人意，亟需探索新型治疗策略。
近年来，针对EGFR ex20ins突变的新药研发取得显著进展，中国原研药物伏美替尼等药物在临床试验中均展现出良好疗效，改善了患者的ORR和PFS，并有望改善患者的总生存期[4]。FURMO-003研究的结果，再次展示了伏美替尼对ex20ins突变患者的治疗特点：起效快、疗效持久，安全性佳[2，6]。
具体而言，FURMO-003研究数据表明，伏美替尼240 mg组的确认客观缓解率为44.3%。如果排除5名IRC基线时无可测量病灶的患者，确认的客观缓解率为47.0%。IRC评估的中位PFS达到8.3个月，表明疗效持久且具有长期活性趋势。并且，耐受性和安全性良好[6]。该研究表明，在现有的多种新型三代EGFR-TKI药物中，伏美替尼能为含铂化疗失败的EGFR ex20ins晚期患者带来更长的PFS，是其中的优势选择。该研究还发现，无论突变位置是近环、远环还是螺旋区，伏美替尼均可产生有效抗肿瘤反应[6]。
我们团队的这项FURMO-003研究入选ESMO大会，有助于国际对伏美替尼的认可。另外，伏美替尼一线治疗EGFR ex20ins突变晚期NSCLC同时被CDE及FDA认定为突破性治疗品种。系列研究提示，无论初治还是经治EGFR ex20ins突变的晚期NSCLC患者，伏美替尼有望带来新的、疗效和安全性双佳的治疗选择[2，6，8]。
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《肿瘤瞭望》：伏美替尼凭借其聚焦EGFR ex20ins NSCLC二线治疗的FURMO-003研究成功入选ESMO大会迷你口头报告环节，引起广泛关注。您如何看待伏美替尼在NSCLC治疗困境中所展现出的独特价值？
刘海峰教授：作为目前唯一能够覆盖EGFR所有突变类型的中国自主研发的第三代EGFR-TKI[9]，伏美替尼不仅具有“双活性、双入脑、高选择”的独特优势，更是在NSCLC治疗领域积累了多项令人瞩目的研究成果：
从分子机制看，伏美替尼的高亲脂性特质与对P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白等外排转运蛋白的低亲和力，共同赋予了血脑屏障穿透能力。此外，创新性引入三氟乙氧基吡啶，不仅提升了药物效能，还显著降低了毒性[9]，彰显了其宽广的治疗窗及在EGFR-TKI加量治疗策略中的独特优势。
面对肺癌治疗中最为棘手的脑转移和脑膜转移问题，FURLONG、FOCUS-A研究及真实世界数据[10-12]等一致表明，伏美替尼无论是单药还是联合用药，均在颅内反应率、中枢神经系统（CNS）疾病控制的持久性及安全性方面表现卓越，为难治性脑转移患者提供了有效治疗手段。
覆盖突变方面，伏美替尼能够覆盖EGFR全突变类型，除EGFR ex20ins外，还包括经典突变、PACC突变和T790M突变。2025年WCLC公布的最新FURTHER研究数据显示[13]，盲态独立中心评审（BICR）评估的伏美替尼240 mg、160 mg剂量组患者的最佳ORR分别为81.8%和52.2%。在包括单一及复合突变等多种EGFR PACC突变类型中，均观察到了肿瘤缓解，证明伏美替尼可实现PACC突变位点全人群覆盖。FURLONG研究结果显示[14]，伏美替尼显著延长经典突变（19del/21L858R）患者的PFS（20.8个月vs.吉非替尼11.1个月）。一项剂量递增研究和剂量扩展研究显示[9]，伏美替尼（40-120 mg）治疗EGFR T790M突变患者同样显示出优异的疗效，总ORR达到76.7%，伴有CNS转移患者的ORR为70.6%。
在探索联合治疗策略的浪潮中，伏美替尼同样展现出良好的协同效应。近期中国临床肿瘤学会（CSCO）大会中，伏美替尼联合埃克替尼的双靶方案同样取得了不俗的疗效，特别是脑转移控制能力优秀，中位颅内无进展生存期达到24.2个月。
总之，伏美替尼以“结构创新-疗效突破-联合拓展”的完整证据链，不仅为患者提供了更为安全有效的治疗选择，更推动了中国原研药物在全球肺癌治疗领域的崛起。
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《肿瘤瞭望》：结合本次ESMO中转移性非小细胞肺癌专场的讨论，您如何看待EGFR ex20ins突变患者未来的治疗研究方向？在此背景下，伏美替尼还有哪些值得拓展的探索方向或潜力？
柳影教授：EGFR ex20ins突变作为NSCLC中预后较差的突变类型，长期以来面临着治疗选择有限、疗效不佳的困境：截至2020年5月美国癌症电子病历数据库库Flatiron Health数据显示，EGFR ex20ins NSCLC患者的真实世界的PFS为2.9个月，而常见EGFR突变NSCLC患者的真实世界无进展生存期为10.5个月，可见EGFR ex20ins NSCLC患者预后较EGFR常见突变更差[7]。针对这类患者的一线治疗方案更稀缺：目前国内尚无一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins NSCLC的靶向药物获批，治疗选择较少。此外，与经典EGFR突变不同，EGFR ex20ins突变NSCLC患者对已批准的TKI普遍耐药[4]；此类患者对既往的TKI应答率低，亟需探索更有效的治疗策略[4]。
目前，针对EGFR ex20ins突变新型EGFR-TKI成为非常具有潜力的治疗策略之一。其中，伏美替尼等新型EGFR-TKI可通过靶向EGFR蛋白胞内激酶结构域，凭借特殊骨架或创新型取代基克服空间位阻，增强靶点结合能力，阻断EGFR信号通路[4]。目前的FAVOUR研究、FURMO-003研究等均表明了伏美替尼的良好疗效，也引来了国际专家和学者的高度关注和期待，如Kathryn Jones现场发出疑问，“伏美替尼的3期研究预计何时发布？”针对这一问题，我们团队正在开展一项全球性、多中心的3期临床试验，旨在对比伏美替尼与化疗作为一线治疗方案在晚期EGFR ex20ins NSCLC患者中的疗效。目前该试验已完成入组工作，预计于明年发布相关研究数据。
理论上伏美替尼的应用，有望降低复发风险，值得进一步探索。此外，特定亚群疗效探索将是实现精准医疗的关键，不同ex20ins亚型的疗效差异，通过识别优势人群，实现效益最大化也是未来的一个探索方向。
总之，随着更多研究数据的涌现，我们有理由相信未来将有更多中国方案造福EGFR ex20ins突变患者，实现从晚期治疗向早期防治、从单一治疗向联合策略的全面进步。
参考文献
[1].Burnett H，Emich H，Carroll C，et al.Epidemiological and clinical burden of EGFR exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer:A systematic literature review.PLoS One，2021，16(3):e0247620.
[2].中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会分子病理协作组，中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会.非小细胞肺癌表皮生长因子受体20号外显子插入突变检测临床实践中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(3):179-188.
[3].Bazhenova L，Minchom A，Viteri S，et al.Comparative clinical outcomes for patients with advanced NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations and common EGFR mutations.Lung Cancer，2021，162:154-161.
[4].Han B，Zhou C，Zheng W，et al.OA03.04 A phase 1b study of furmonertinib，an oral，brain penetrant，selective EGFR inhibitor，in patients with advanced NSCLC with EGFR exon 20 insertions[J].Journal of Thoracic Oncology，2023，18(11):S49.
[5].https://cdek.pharmacy.purdue.edu/trial/NCT05466149/
[6].Ying Cheng，et al.1848MO-Phase II study of firmonertinib in patients with previously treated advanced/metastatic non-small cell lung cancer(mNSCLC)with EGFR exon 20 insertion(ex20ins)mutations.ESMO 2025.
[7].中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会，周彩存.EGFR20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识(2024版)[J].中国肺癌杂志，2024，27(7):485-494.
[8].袁纯，于雪松，王孟超，等.EGFR ex20ins突变型晚期NSCLC靶向治疗新进展.国际肿瘤学杂志，2025，52(06):382-387.
[9].Shi Y，Zhang S，Hu X，et al.Safety，Clinical Activity，and Pharmacokinetics of Alflutinib(AST2818)in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation.J Thorac Oncol.2020 Jun;15(6):1015-1026.
[10].Shi Y，Chen G，Wang X，et al.Central Nervous System Efficacy of Furmonertinib(AST2818)Versus Gefitinib as First-Line Treatment for EGFR-Mutated NSCLC:Results From the FURLONG Study.J Thorac Oncol.2022 Nov;17(11):1297-1305.
[11].Baohui Han，T.Chu，G.Yu，et al.Firmonertinib(formerly furmonertinib)combined with anlotinib in patients with treatment-naive EGFR-mutant non-small-cell lung cancer:updated results from FOCUS-A study.2025 ELCC.Abstract 62P.
[12].Qi Zhao，Haiyang Chen，Lili Wang，et al.High-dose firmonertinib combined with bevacizumab and pemetrexed in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations and leptomeningeal metastasis:A real-world study.2025 ASCO.Abstract 8609.
[13].Le X，Yu Y，Zhao Y，et al.Updated clinical results from FURTHER:A study of furmonertinib in TKI-naive，advanced NSCLC with EGFR PACC mutations.WCLC 2025;Abstract P3.12.38.
[14].Shi Y，et al.Furmonertinib(AST2818)versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with locally advanced or metastatic EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(FURLONG):a multicentre，double-blind，randomised phase 3 study.Lancet Respir Med.2022 Nov;10(11):1019-1028.
刘海峰教授
吉林省肿瘤医院
吉林省肿瘤医院党委书记
吉林省抗癌协会理事长
吉林省癌症中心主任
吉林大学第三医院博士生导师
中国医科大学硕士研究生导师
国家级住培基地负责人
德国柏林经济法律学院现代医院管理专业
中华医学会麻醉分会急诊与创伤麻醉学组委员
中国医院协会肿瘤医院分会常委
国家卫生健康委脑卒中防治专家委员会委员
国家卫生健康委医院管理研究所中国医院日间手术联盟专家成员
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会专家组成员
曾获得全国先进工作者、全国优秀党务工作者、《中国卫生》“推进医改，服务百姓健康”十大新闻人物
柳影教授
吉林省肿瘤医院
中国临床肿瘤学会（CSCO）第四届理事会理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌专家委员会委员兼秘书
中国抗癌协会肺癌专业委员会第七届委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会第一届肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
中国肿瘤临床试验稽查协作组常务委员
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会第六届委员会委员
吉林省抗癌协会第一届肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会常务委员
吉林省医学会分会第六届肿瘤学专科分会委员兼秘书
长春市医学会第十二届理事会理事
长春中医药大学内科学硕士研究生导师
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