不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗管理仍然面临挑战，在2025年ESMO大会上公布的KYSCRAPER-03试验和LungMate-013试验数据是针对III期NSCLC治疗的新探索。在本次会议上，英国曼彻斯特大学和克里斯蒂NHS基金会的Corinne Faivre-Finn教授对这两项试验的结果进行了深度点评。
不可切除III期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗管理仍然面临挑战，在2025年ESMO大会上公布的KYSCRAPER-03试验和LungMate-013试验数据是针对III期NSCLC治疗的新探索。在本次会议上，英国曼彻斯特大学和克里斯蒂NHS基金会的Corinne Faivre-Finn教授对这两项试验的结果进行了深度点评。
SKYSCRAPER-03试验
自2017年确立不可切除III期NSCLC当前标准的PACIFIC研究以来，尝试通过同步免疫治疗或双免疫阻断来改善结局的努力均未成功。III期SKYSCRAPER-03试验旨在经铂类同步放化疗（cCRT）后未进展的局部晚期、不可切除的III期NSCLC患者中检验“抗TIGIT单克隆抗体替拉利尤单抗与阿替利珠单抗免疫疗法联合使用时能否增强抗肿瘤活性”。
在III期SKYSCRAPER-03试验中，与度伐利尤单抗相比，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合TIGIT抑制剂替拉戈利单抗的联合治疗并未改善结局。在总体患者以及PD-L1阳性患者中，该联合方案相较于度伐利尤单抗，在主要终点中位无进展生存期（PFS）或中位总生存期（OS）方面均未显示出获益。
☆总体人群中，接受联合治疗的患者的中位IRF-PFS为14.2个月，而接受度伐利尤单抗治疗的患者为13.8个月（HR=1.00），24个月PFS率分别为39.0%和38.5%。中位总生存期分别为45.6个月和45.8个月，（HR=0.98）。24个月OS率分别为67.0%和66.3%。
☆在PD-L1阳性（肿瘤细胞评分≥1%）患者中，联合治疗组与度伐利尤单抗组的中位IRF-PFS分别为19.4个月和16.6个月（HR=0.96），中位OS分别为未达到和54.8个月（HR=0.99）。24个月PFS和OS无事件生存率分别为46.1%vs 42.9%和72.2%vs 69.2%。
图1：在PD-L1阳性患者的IRF-PFS和OS
☆阿替利珠单抗联合替拉戈利单抗的安全性特征与既往报告一致。
LungMate-013试验
随机、对照、开放标签II期LungMate-013研究报告了令人鼓舞的早期发现。该研究中，100名不可切除的III期NSCLC患者最初接受了抗PD-1抗体斯鲁利单抗联合化疗的诱导治疗，之后根据当地评估转化为可切除疾病的患者被随机分配至手术组或放疗组。
☆在随机分组的患者中，手术与放疗相比，在意向治疗人群（ITT）中显示出无事件生存期（EFS）更优的趋势。这种效应在符合方案集（PPS）人群中更为明显。中位随访20.3个月，全体患者（n=100）中位EFS为17.7个月，18个月EFS率为48.4%，诱导治疗客观缓解率（ORR）达75%，在接受手术的21例患者中，主要病理缓解（MPR）率达61.9%，其中完全病理缓解（pCR）率为47.6%。
☆在意向性治疗人群（n=50）中，手术组相较于放疗组显示出EFS的改善趋势，风险比HR=0.38。
☆在符合方案集人群（n=42，即实际接受指定局部治疗的患者）中，手术组的EFS优势更为显著（HR=0.21）。
图2：LungMate-013研究显示，在斯鲁利单抗联合化疗后转为可切除疾病的不可切除III期非小细胞肺癌患者中，接受手术治疗者相比放疗患者呈现出无事件生存期改善的趋势（2025年ESMO年会，摘要号1818MO）
☆该治疗方案未报告新的安全性信号。
研究解读
Corinne Faivre-Finn教授：
英国曼彻斯特大学和克里斯蒂NHS基金会的Corinne Faivre-Finn教授针对SKYSCRAPER-03和LungMate-013研究进行点评。
☆尽管II期CITYSCAPE研究先前已表明，在转移性NSCLC患者中，PD-L1和TIGIT的双重阻断可以增强抗肿瘤免疫反应，但随后的III期研究SKYSCRAPER-01未能证明阿替利珠单抗+替拉戈利单抗相较于阿替利珠单抗+安慰剂能带来生存或PFS获益；SKYSCRAPER-03在III期NSCLC患者中再次确认这种联合策略不可行。
☆有趣的是，SKYSCRAPER-03研究中对照组患者的结局与PACIFIC试验的实验组相当，这强化了同步放化疗后序贯度伐利尤单抗应继续作为不可切除NSCLC患者标准治疗的地位。未来需要更好的患者分层：III期NSCLC缺乏可靠的生物标志物是一个重大挑战，未来迫切需要改进生物标志物以识别可能从这些新型治疗方案中获益的患者亚组。
☆LungMate-013研究在探索诱导免疫化疗对III期NSCLC的作用方面迈出重要一步，正是该领域所需要的研究。LungMate-013等研究解决了一个关键问题：诱导治疗是否能使疾病更晚期的患者转化为可手术状态。LungMate-013研究的解读面临挑战。该试验规模很小，而且不清楚“手术可切除”是如何定义的，或者患者在诱导治疗后是如何重新分期的；而且如果患者在诱导期间出现疾病进展或发生不良反应，他们可能会错过根治性治疗的机会。然而，这项研究探索了胸腺肿瘤学中一个持续争论的关键问题，需要进行更大规模、严格设计的试验，以确定最佳管理策略。
不可切除III期NSCLC的治疗管理仍然面临挑战，因为并非所有患者都适合当前的标准治疗。许多患者年迈和/或存在严重合并症，使他们没有资格接受同步放化疗后接续免疫治疗，导致许多患者只能接受单纯放疗。该领域的研究目前正在探索新方案，例如Ib期CONCORDE研究旨在开发无化疗的多模式治疗方案。
未来的研究进展将取决于更好的患者选择、生物标志物开发以及开发针对不适合当前标准治疗患者的治疗策略。统一手术可切除的定义对于比较试验结果和指导临床决策至关重要。
参考文献
1.Dziadziuszko R，et al.SKYSCRAPER-03:Phase 3，open-label，randomised study of atezolizumab(atezo)+tiragolumab(tira)vs durvalumab(durva)in locally advanced，unresectable，stage III non-small cell lung cancer(NSCLC)after platinum-based concurrent chemoradiation(CCRT).ESMO Congress 2025-LBA69
2.Wang S，et al.Surgery versus radiotherapy after induction therapy with serplulimab combined with chemotherapy for unresectable stage IIIB-IIIC non-small cell lung cancer:A randomized controlled，open-label，phase II trial.ESMO Congress 2025-Abstract 1818MO
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