编者按：MET基因的激活方式包括扩增、蛋白过表达及MET第14外显子跳跃突变，其中，围绕MET第14外显子跳跃突变的研究最为充分，目前有多款靶向治疗药物获批临床应用。近期，The Lancet Oncology杂志公布了伯瑞替尼治疗MET基因扩增的晚期NSCLC患者的疗效及安全性的研究数据。

 

研究封面

 

研究背景：MET基因异常包括14号外显示跳跃突变、基因扩增、基因融合以及蛋白过表达，在肿瘤的发生发展中具有重要作用。尽管MET扩增与吸烟史有关，但被认为是驱动突变且在靶向药物的耐药过程中发挥重要作用，1~5%的非小细胞肺癌患者携带MET扩增并与较差的预后有关。伯瑞替尼是一款高选择性的MET抑制剂，在1期临床研究中展示了对MET异常非小细胞肺癌患者良好的抗肿瘤活性，包括17例携带MET扩增的患者ORR为41.2%，II期KUNPENG研究中，52例携带MET第14外显子跳跃突变的患者，ORR为75%，DCR为96.2%，中位DoR为16.5个月，中位PFS为14.3个月，中位OS为20.3个月，本研究报道了伯瑞替尼在MET扩增非小细胞肺癌患者中的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项多中心、多队列、单臂II期临床研究，旨在探索伯瑞替尼治疗MET异常非小细胞肺癌患者的疗效，队列1纳入携带MET第14外显子跳跃突变且既往未接受过MET抑制剂治疗的患者；队列4纳入携带MET第14外显子跳跃突变且接受MET抑制剂耐药的患者，以上数据均单独报道。本文报道了队列2和队列3的合并数据，患者携带MET扩增且既往未接受MET抑制剂治疗。队列2患者既往接受含铂双药化疗或不适合接受化疗，队列3患者拒绝化疗。其他共同入排标准包括：年龄大于等于18周岁、组织病理学或细胞病理学确认的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，不携带EGFR/ALK/ROS1基因突变，MET扩增通过FISH检测确认或拷贝数大于等于6，PS评分0~1分。有症状脑转移患者排除入组。符合入组标准的患者接受200mg，口服，每日两次的伯瑞替尼治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。主要研究终点为ORR，次要研究终点为DCR、DoR、PFS及OS。

 

研究结果：从2020年1月至2023年11月，239例患者接受筛查，分别有30例和56例患者既往接受化疗和未接受化疗的患者最终入组。两组中位年龄分别为63和66周岁，腺癌占比分别为90%和84%，脑转移占比分别为33%和20%，肝转移占比分别为20%和7%。整体人群的ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为48.8%、77.9%、7.4个月和13.9个月。既往接受过化疗和未接受过化疗的患者，两组ORR分别为43.3%和51.8%，DCR分别为73.3%和80.4%，两组中位PFS分别为7.4个月和8.3个月。21例基线有脑转移的患者，系统ORR为47.6%。基于MET扩增水平将患者分为三组：6~10、10~15和≥15，三组的ORR分别为51.5%、48.3%和45.8%，中位DoR分别为14.5个月、12.1个月和11.0个月。

 

患者的疗效数据

 

任何级别治疗相关不良反应发生率为91.0%，最常见的治疗相关不良反应，包括水肿44%，低白蛋白血症34%，低钙血症26%。3度及以上治疗相关不良反应发生率为31%，主要为肝功能异常9%，严重不良反应发生率为19%。12%的患者永久性终止治疗，因不良反应导致剂量降低的比例为10%。

 

患者的安全性数据

 

研究结论：伯瑞替尼在MET扩增的晚期NSCLC患者中展示了良好的抗肿瘤活性，无论患者既往是否接受了含铂双药化疗。

 

 

MET基因的常见激活形成包括扩增、蛋白过表达、第14外显子跳跃突变等，目前围绕跳跃突变研究较多，已经有多款靶向治疗药物获得临床应用，但MET扩增的研究相对较少。肺癌患者既可以携带原发性MET基因扩增，也可以作为耐药机制参与EGFR-TKI类药物的耐药从而继发性出现。本研究的结果公布，有望初步解决这部分患者的临床用药问题，但是仍然有几个问题需要进一步思考：

 

首先，研究未发现扩增水平与疗效存在相关性。从公布的亚组分析的数据看，拷贝数为6-10、10-15和≥15的患者，短期疗效ORR及DoR均无明显区别，因此，虽然研究药物针对的是MET基因异常，但是MET拷贝数的变化可能并不是非常有效的预测疗效的标志物；此外，对于相对低拷贝数的患者，如拷贝数4-6之间的患者是否适合接受伯瑞替尼治疗目前并不清楚；

 

其次，MET同时可以作为继发性耐药机制参与EGFR-TKI耐药，对于继发性MET异常的患者，能否采用伯瑞替尼单药治疗目前并不清楚。即使有效，是否优于当前的标准治疗——EGFR-TKI联合MET-TKI或者ADC并未可知；

 

第三，对于脑转移患者，药物展示了一定的疾病控制，但尚有进一步提高的空间；

 

最后，对于携带原发性MET扩增的患者，当前的标准治疗仍然是化疗联合免疫检查点抑制剂，因此，一线治疗领域，该药能否击败当前的标准治疗，暂无头对头临床研究回答这一问题。

 

参考文献

 

Wu，Yi-Long et al."Vebreltinib in MET Amplification-Driven Advanced Non-Small-cell Lung Cancer(KUNPENG):a Single-Arm，Multi-Cohort，Multicentre，Phase 2 Study"，The Lancet Oncology 27.1(2025):36-44.