随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的不断发展，ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者总体预后已得到大幅改善，全面进入长期用药和长生存的新时代，但在新时代进行临床治疗决策时，临床工作者也需关注ALK-TKI治疗安全性、治疗总开支及综合获益等多方面的切实问题。近日，一项基于北京市医保数据库权威资料，分析862例ALK阳性晚期NSCLC患者使用ALK-TKI一线治疗现状的大规模真实世界研究结果公布，提供了ALK-TKI在我国临床实践中的应用现状和综合获益信息。《肿瘤瞭望》就此特邀山东第一医科大学附属省立医院杨哲教授，结合本次基于北京医保数据库资料展开的真实世界研究关键信息，解读不同ALK-TKI实际“治疗持续时间”的差异及临床和现实意义，以期为未来优化ALK-TKI临床应用提供参考。
编者按：随着酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药的不断发展，ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者总体预后已得到大幅改善，全面进入长期用药和长生存的新时代，但在新时代进行临床治疗决策时，临床工作者也需关注ALK-TKI治疗安全性、治疗总开支及综合获益等多方面的切实问题。近日，一项基于北京市医保数据库权威资料，分析862例ALK阳性晚期NSCLC患者使用ALK-TKI一线治疗现状的大规模真实世界研究结果公布，提供了ALK-TKI在我国临床实践中的应用现状和综合获益信息。《肿瘤瞭望》就此特邀山东第一医科大学附属省立医院杨哲教授，结合本次基于北京医保数据库资料展开的真实世界研究关键信息，解读不同ALK-TKI实际“治疗持续时间”的差异及临床和现实意义，以期为未来优化ALK-TKI临床应用提供参考。
杨哲教授
山东第一医科大学附属省立医院
主任医师医学博士博士生导师
山东第一医科大学附属省立医院肿瘤研究治疗中心主任
山东省医师协会肿瘤科医师分会主任委员
中国抗癌协会放射医学专业委员会常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
山东省医学会精准医学分会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会副主任委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会副主任委员
山东省抗癌协会理事会常务理事
山东省临床肿瘤学会理事会理事
山东省立医院“省医工匠”、“知名专家”
权威来源大规模数据显示，阿来替尼在真实世界中治疗“最为持久”
在临床研究中展现出色疗效的第二代、第三代ALK-TKI，自获批用于临床以来，已成为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的首选，理应显著改善患者总体生存预后，并助力实现高质量长期生存；但近年来，基于真实世界数据获得的真实世界证据（Real-world Evidence，RWE），正逐渐被视为评估抗肿瘤药物在实践中疗效和生存获益的重要补充依据，还可成为政策制定者评估药物成本-效益比，确保药物公平可及、优化医疗资源利用时的参考[1]。
本次基于北京市医保数据库权威资料展开的真实世界研究，即有望成为评估ALK-TKI一线治疗我国ALK阳性晚期NSCLC患者“真实获益”的重要参考。据已披露信息，本次研究共汇总北京全市700余家医院、2700余万人的全量就诊结算数据，最终纳入862例接受ALK-TKI一线治疗的局部晚期或晚期NSCLC患者，收集数据全面且覆盖面广，可充分反映大城市治疗现状，并从治疗现状、治疗成本、共患病和治疗情况及医疗资源利用四大维度展开分析。
分析纳入患者实际选用的ALK-TKI以阿来替尼（368例）、克唑替尼（336例）为主，其次为洛拉替尼（49例）、恩沙替尼（65例），使用塞瑞替尼及布格替尼患者未纳入分析（不足30例）；对患者治疗持续时间（Duration of Treatment，DOT）的评估显示，在全部患者基本均已停药的前提下，阿来替尼为真实世界一线治疗中位DOT最长的ALK-TKI，达19.0个月，而洛拉替尼、恩沙替尼、克唑替尼的中位DOT分别为12.9个月、10.7个月和8.4个月。
△不同ALK-TKI在本次真实世界分析中的DOT分布
反映ALK-TKI临床获益持续性与安全性，治疗持续时间“信息量大”
本次ALK-TKI真实世界分析评估的治疗持续时间（DOT）指标，在定义上类似其它真实世界研究中常用的“至治疗终止时间”（Time-to-treatment Discontinuation，TTD），均用于衡量真实世界中特定治疗药物从用药开始至停止（或患者死亡）的时间。既往已有分析显示，DOT或TTD数据往往与相同药物在临床研究中报告的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等常用疗效终点数据存在明确相关性，因此可作为真实世界分析中相应的替代终点使用[2-3]。
而基于医保数据库资料分析报告的真实世界DOT数据，还可能较III期RCT的相应DOT数据明显“缩水”，如2021年美国研究者的一项分析显示：美国食品药品监督管理局（FDA）2008-2013年间批准的22种抗肿瘤药物（共29个适应证），在Medicare医保数据库中呈现的DOT数据（患者在2018-2020年间接受治疗）几乎全部低于临床研究DOT数据，真实世界DOT数据平均仅为临床研究数据的59%，患者生存获益也存在一定差异[4]。
导致真实世界与临床研究DOT数据差异的因素众多，如患者年龄、共病、基线时体能状态、肿瘤预后相关因素，以及抗肿瘤药物安全性（毒性可能导致剂量减停）、药物可及性、社会经济因素等[4]。临床研究可通过严格按入组标准筛选、快速积极应对毒性、确保研究期间治疗可及性和依从性等方式加以弥补，但也无法反映抗肿瘤药物获批后，在真实世界中的应用情况与治疗获益，因此医保数据库分析等真实世界研究提供的证据同样颇具价值。
“价值医疗”将更加聚焦真实获益，阿来替尼“持久定力”成为优势
“他山之石，可以攻玉”，同为基于权威医保数据库资料开展的分析，美国学者对真实世界抗肿瘤药物实际DOT的分析和解读提示：抗肿瘤药物的DOT与患者临床获益明确相关，且DOT较长的抗肿瘤药物，应具备疗效出色、安全性好、较为可及等多方面优势，从而在更为复杂的真实世界中，使患者能够长期坚持治疗，并经由治疗得到更为持久的综合获益。
以上述既往分析观点，回顾此次ALK-TKI一线治疗我国晚期NSCLC患者真实世界现状的分析，中位DOT数据最长的阿来替尼，即可被视为具备最佳的综合“真实获益”。该结论也与既往ALEX、ALESIA等评估阿来替尼一线治疗价值的III期RCT结论相似，符合阿来替尼获批进入我国临床实践后，临床工作者在真实用药中对阿来替尼疗效和安全性表现的良好印象。
而在“价值医疗”理念逐渐成为国家医保支付改革核心导向的当下，药物被纳入医保后也需接受“持续价值验证”，以决定药物的长期可及性，购买“真实获益”更为明确持久的抗肿瘤创新药，将使医保资金得到更为高效利用。临床工作者也需重视相关变革趋势，结合最新真实世界分析提供的药物综合获益证据，选择可充分践行价值医疗理念的ALK-TKI。
小结
在晚期NSCLC全面步入精准治疗、医疗资源利用倾向“价值医疗”的新时代，以医保数据库等权威数据源开展真实世界研究具有多方面的重要意义，不仅可进一步明确复杂真实世界环境中抗肿瘤创新药物的实际疗效，还可为评估药物经济学效益、分析患者现状与治疗诉求，明确药物“真实价值”等提供重要证据。阿来替尼在本次基于北京医保数据库权威资料的真实世界分析中脱颖而出，即充分展现了其在现有ALK-TKI中独特且明确的价值，相关各方也应参考权威数据与真实分析，指导ALK-TKI的实际选用与医疗资源运用等决策。
▌参考文献：
[1]Di Maio M，Perrone F，Conte P.Real-World Evidence in Oncology:Opportunities and Limitations.Oncologist.2020;25(5):e746-e752.doi:10.1634/theoncologist.2019-0647
[2]Blumenthal GM，Gong Y，Kehl K，et al.Analysis of time-to-treatment discontinuation of targeted therapy，immunotherapy，and chemotherapy in clinical trials of patients with non-small-cell lung cancer.Ann Oncol.2019;30(5):830-838.doi:10.1093/annonc/mdz060
[3]Amiri-Kordestani L，et al.Difference between duration of treatment(DOT)and progression-free survival(PFS)as a marker of unbalanced censoring.J Clin Oncol.2012;30(15_suppl):2548.
[4]Green AK，Curry M，Trivedi N，Bach PB，Mailankody S.Assessment of Outcomes Associated With the Use of Newly Approved Oncology Drugs in Medicare Beneficiaries.JAMA Netw Open.2021;4(2):e210030.Published 2021 Feb 1.doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0030
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