编者按：对于高危NMIBC患者而言，膀胱灌注BCG是重要的辅助治疗方案。然而，仍有不少患者最终对BCG治疗无反应；这类患者的后续治疗策略及相关临床研究，仍在进一步探索。近期，美国肯塔基大学医学院相关专家分析了BCG无反应定义、临床现状等相关内容，肿瘤瞭望-泌尿时讯特别整理，以飨读者。

 

2018年，美国食品药品监督管理局（FDA）为“卡介苗（BCG）无反应”的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）设定了明确的定义，旨在通过单臂注册试验加速新药的研发。自此以来，已有3种创新疗法获得批准上市，同时还有更多治疗方案正处于等待最终临床试验结果及FDA审核阶段。尽管研究表明BCG无反应状态是患者预后不良的一个重要标志，但其并非临床定义；因为若将这一严格定义应用于实际诊疗过程中，则可能会在该疾病治疗领域中遇到一些挑战，进而影响到符合条件患者获取新型治疗的机会。

 

虽然“BCG无反应”这一概念最初是为了确保临床试验参与者的一致性而设定的，但在实际应用中，它可能将一些真正需要新疗法的患者排除在外。具体来说，被定义为对卡介苗（BCG）治疗无效的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），需满足以下条件之一：

 

1.在完成足够剂量的BCG治疗后12个月内出现持续存在或再次发生的原位癌（不论是否伴有乳头状肿瘤，即Ta/T1期）；

 

2.在完成足够剂量的BCG治疗后6个月内复发高级别乳头状病变；

 

3.在初次接受BCG诱导治疗后首次检查时就发现有高级别的T1期肿瘤。

 

这里所说的“足量BCG治疗”，指的是患者至少接受了6次初始疗程中的5次，并且还额外进行了2次维持治疗或者是重复了整个诱导过程。

 

值得注意的是，高达40%的高级别NMIBC患者在经过BCG治疗后仍会经历病情进展，只有少数人能够完全符合上述要求，从而有资格参加由FDA批准的新药研究或相关试验。鉴于此情况，医学界引入了一个更为宽泛的概念——“BCG暴露”，用来描述那些既不是首次尝试BCG治疗也未达到严格意义上BCG失败状态之间的各种情形。这样一来，更多曾经接受过BCG干预但仍面临挑战的病人就有机会参与到正在进行的各种新型治疗方法的研究当中，进而增加了他们获得潜在有效解决方案的可能性。

 

目前，已有多种针对BCG治疗失败NMIBC患者的新疗法获得批准。这些疗法主要是通过单臂注册试验进行——也就是说，在没有直接对照组的情况下评估药物效果。根据美国食品药品监督管理局（FDA）的意见，这类研究中只包括原位癌患者作为主要分析对象，因为原位癌可以作为一个可靠的指标来预测治疗反应；而对于仅有乳头状病变的患者来说，由于内窥镜手术切除是否彻底可能会影响后续治疗效果。

 

尽管如此，如帕博利珠单抗和nadofaragene firadenovec等药物还是被纳入了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，用于治疗仅存在乳头状病变且对BCG无反应的情况，并被列为2B类推荐选项。但是，它们目前还无法通过医疗保险报销，只能依靠个别保险公司提供超范围使用或同情用药的支持。值得注意的是，FDA已经明确了对于仅累及乳头状癌且对BCG无反应NMIBC的态度：将单臂研究中仅累及乳头状癌队列的数据视为具有早期疗效信号，并鼓励开展更加严格的随机对照试验以验证疗效。这意味着未来可能会有更多基于高质量科学研究基础上的新发现出现，从而为这类难治性疾病带来新的希望。

 

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