CDK4/6抑制剂的问世，曾为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来革命性突破。然而，耐药的发生几乎是每个患者和临床医生终将面对的困局：CDK抑制剂类药物应该如何升级换代？CDK4/6抑制剂治疗进展后该何去何从？2026年ASCO大会上，辽宁省肿瘤医院孙涛教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授等中国专家开展的TQB3616-II-04研究[1]给出了一个有希望的答案。该研究评估了我国自主研发的全球首个CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群在CDK4/6抑制剂经治人群中的疗效与安全性；而既往报道CULMINATE-1、CULMINATE-2已经证实其在内分泌治疗敏感和耐药人群中的疗效安全性。库莫西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗应用取得了完整的循证医学证据支持。《肿瘤瞭望》特邀孙涛教授、欧阳取长教授解读该研究如下。
编者按：CDK4/6抑制剂的问世，曾为HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来革命性突破。然而，耐药的发生几乎是每个患者和临床医生终将面对的困局：CDK抑制剂类药物应该如何升级换代？CDK4/6抑制剂治疗进展后该何去何从？2026年ASCO大会上，辽宁省肿瘤医院孙涛教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授等中国专家开展的TQB3616-II-04研究[1]给出了一个有希望的答案。该研究评估了我国自主研发的全球首个CDK2/4/6抑制剂库莫西利联合氟维司群在CDK4/6抑制剂经治人群中的疗效与安全性；而既往报道CULMINATE-1、CULMINATE-2已经证实其在内分泌治疗敏感和耐药人群中的疗效安全性。库莫西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗应用取得了完整的循证医学证据支持。《肿瘤瞭望》特邀孙涛教授、欧阳取长教授解读该研究如下。
构筑库莫西利晚期治疗的完整证据链
HR+乳腺癌是最常见的分子亚型，约占70%[2]。近年来，在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）为此类患者带来了全面的治疗变革，从内分泌治疗耐药到内分泌治疗敏感，从晚期解救治疗到早期辅助治疗，几乎贯穿全程管理。然而，当前的CDK4/6i也存在一定的局限性，如肿瘤缓解率还有较大的提升空间，而骨髓抑制性、胃肠道反应等毒副作用也有待进一步改善[3]。
近年来，国内外涌现了不少新型CDK抑制剂，提高了CDK靶点抑制的精准性，并且关注了其他有效的抑制靶点。库莫西利是我国自主研发的、全球首个获批上市的CDK2/4/6抑制剂。基于CULMINATE-1、CULMINATE-2两项关键III期临床研究，库莫西利已在国内获批HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线治疗的相关适应症[4-5]。
需要注意的是，CULMINATE-2研究是针对未经CDK4/6i治疗和晚期系统治疗的一线治疗患者，而CULMINATE-1研究是针对内分泌治疗耐药的二线治疗患者，同样未明确包含CDK4/6i经治的患者。因此，对于CDK4/6i经治患者，库莫西利是否也有良好疗效和安全性，需要进一步的研究验证。我们开展的这项II期TQB3616-II-04研究正好弥补了这一证据空白，探讨了库莫西利联合氟维司群用于CDK4/6i治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌[1]。
TQB3616-II-04研究交出亮眼“答卷”
这是一项前瞻性、多中心、单臂II期试验。该研究入组患者符合当前的临床实践现状，既有CDK4/6i晚期一线治疗、也有CDK4/6i辅助治疗进展的患者（允许接受不超过1线晚期化疗，不超过2线晚期内分泌治疗），接受库莫西利联合氟维司群治疗。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、临床获益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、安全性等。
△研究设计
研究共入组35例患者，31.4%为绝经前或围绝经期，71.4%存在内脏转移（包括5.7%脑转移）。既往CDK4/6i使用情况为：哌柏西利68.6%，达尔西利28.6%，瑞波西利8.6%（2例患者使用过两种CDK4/6i）；37.1%的患者接受过针对转移性疾病的既往化疗。
△人口统计学和基线特征
研究结果显示库莫西利联合氟维司群在CDK4/6i经治人群中有出色的疗效。中位随访10.8个月，在34例可评估患者中，确认的ORR为32.4%（95%CI: 17.4-50.5, P < 0.0001），达到了预设的主要终点（预设为30%）。总体DCR为88.2%（95% CI: 72.6, 96.7），CBR为82.4%（95% CI: 65.5, 93.2）。中位至缓解时间（TTR）为3.7个月，中位PFS和中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，10个月PFS率为61.8%（95% CI: 42.3, 76.4）。
△疗效瀑布图
△无进展生存期K-M曲线
与既往报道的CULMINATE-1/2研究相似，库莫西利表现了良好的治疗安全性和耐受性：≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）和严重TRAEs发生率仅分别为40.0%和8.6%。导致减剂量的TRAEs发生率为22.9%，停药率为0，这些安全性数据低于既往CDK4/6i的同类报道数据。本研究中没有观察到新的安全性信息，也没有报告死亡。
△治疗相关不良事件汇总
这项II期研究结果显示，库莫西利联合氟维司群在CDK4/6i经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现了较好的疗效和安全性。
库莫西利有望续写靶向内分泌治疗新篇章
上述研究再次验证了库莫西利的良好疗效和安全性，这些临床优势主要来源于库莫西利的哪些药物优势？首先，多靶点抑制（CDK2/4/6），全面阻断细胞周期，从而达到提高疗效和减少耐药的效果：CDK2在细胞周期G1期向S期过渡中起关键作用，其过度激活是传统CDK4/6i耐药和治疗失败的重要原因。再者，高选择性抑制，降低骨髓抑制风险：CDK6在骨髓造血干细胞中广泛表达，低选择性抑制CDK6有助于减少骨髓抑制等血液系统不良反应，提高了治疗的安全性和耐受性。此外，库莫西利可通过阻断细胞周期和抑制肿瘤细胞增殖，与内分泌治疗产生协同增效作用。CULMINATE系列研究以及本项TQB3616-II-04研究不仅验证了库莫西利的药物机制优势，同时为库莫西利晚期治疗构筑了完整的证据链。
展望未来，库莫西利有更广阔的应用前景，并且可能带来更多的临床实践变革。库莫西利用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的研究正在开展中，有望提供新的强化辅助治疗选择。鉴于库莫西利的高效低毒作用，其在早期患者新辅助治疗的应用，以及在内脏危象等侵袭性疾病中替代化疗的应用也值得探索。
此外，治疗“排兵布阵”是当前HR+/HER2-乳腺癌的临床焦点，目前主要聚焦于CDK4/6i后PAM通路抑制剂、新型SERD等后线治疗策略的排序。随着CDK抑制剂的不断增加，CDK2/4/6i、CDK4/6i等不同靶点CDK类抑制剂的最佳应用排序也需要进一步探讨。
▌参考文献：
[1]Tao Sun, et al. Culmerciclib (CDK2/4/6 inhibitor) plus fulvestrant in HR+/HER2− advanced breast cancer after progression on CDK4/6i: Preliminary results from a phase II trial. ASCO 2026; Abstract 1082.
[2]Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, et al. American Society of Clinical Oncology/College Of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(16):2784-2795. doi:10.1200/JCO.2009.25.6529
[3]葛睿, 王碧芸, 江泽飞, 等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1296-1304. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578.
[4]Yin Y, Zhang Q, Sun T, et al. Novel CDK2/4/6 inhibitor culmerciclib (TQB3616) plus fulvestrant in previously treated, HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):414. Published 2025 Dec 18. doi:10.1038/s41392-025-02475-6.
[5]Erwei Song, Yinyong Yin, Jianli Zhao, et al. Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2- Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Trial (CULMINATE-2). ESMO 2025; Abstract LBA25.
孙涛 教授
辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导
国务院特殊津贴专家、二级教授
辽宁青年名医、“兴辽”领军人才
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主委
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委
辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员
辽宁省药学会抗肿瘤药物专委会主任委员
辽宁省药学会药物临床评价研究专委会副主委
欧阳取长 教授
湖南省肿瘤医院
乳腺内科主任、二级主任医师、医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
《中华肿瘤杂志》通讯编委
Journal of Clinical Oncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编