表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已进入精准靶向联合时代。MARIPOSA和MARIPOSA-2研究分别证实，以埃万妥单抗（ami）为代表的EGFR-MET双特异性抗体联合方案，在一线及奥希替尼耐药后线治疗中均带来显著生存获益[1-3]。然而，静脉（IV）给药存在的输注时间长、输注相关反应（IRR）、静脉血栓栓塞（VTE）及皮肤不良事件（AE）发生率较高等问题，导致相当比例的患者因AE中断治疗，成为临床广泛应用的障碍。
编者按：表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已进入精准靶向联合时代。MARIPOSA和MARIPOSA-2研究分别证实，以埃万妥单抗（ami）为代表的EGFR-MET双特异性抗体联合方案，在一线及奥希替尼耐药后线治疗中均带来显著生存获益[1-3]。然而，静脉（IV）给药存在的输注时间长、输注相关反应（IRR）、静脉血栓栓塞（VTE）及皮肤不良事件（AE）发生率较高等问题，导致相当比例的患者因AE中断治疗，成为临床广泛应用的障碍。
近年来，优化给药模式和支持治疗的探索不断取得进展。在2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，COPERNICUS研究两项队列的早期数据公布。首次将皮下（SC）给药、优化支持治疗与务实性设计（pragmatic design）相结合，在更贴近真实世界的人群中验证了这一综合管理策略的可行性与安全性[4-5]。
研究介绍
摘要号8613
标题：COPERNICUS：一项皮下注射埃万妥单抗联合拉泽替尼（laz）及优化支持治疗一线用于EGFR突变晚期NSCLC的务实性IIb期研究——早期安全性结果
研究背景
在MARIPOSA研究中，静脉注射给药ami联合laz一线治疗EGFR突变（19del/L858R）晚期NSCLC，相比奥希替尼显著延长了总生存（OS）（HR=0.75，P=0.005）。但该方案存在输注时间长、IRR发生率63%、VTE发生率36%、皮肤AE（甲沟炎68%、皮疹62%）等问题，并可能导致34%的患者因AE停用ami。随后多项研究探索了优化ami联合laz给药方式的策略。PALOMA-3/-2研究显示，与透明质酸酶共配方的皮下给药ami可减少给药相关反应（ARRs）和输注时间，联合预防性抗凝还可降低VTE，从而改善患者体验，并因此获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准。COCOON研究则表明，强化皮肤管理方案相比标准管理可减少≥2级皮肤AE。
研究方法
COPERNICUS（NCT06667076）研究是首个将皮下给药ami、优化支持治疗和务实性设计相结合的研究，旨在扩大患者人群并更好模拟真实世界应用。本研究报告队列1的早期患者人口学特征和安全性数据。该队列纳入一线EGFR Ex19del/L858R突变晚期NSCLC患者，接受每4周（Q4W）一次的SC给药ami联合每日口服laz，并给予VTE和皮肤AE预防措施。
务实性设计包括：联合学术与社区中心以增加患者多样性；允许患者在等待基因检测结果期间接受1周期一线化疗；采用皮下给药ami Q4W方案以减少随访频率。患者接受前4个月的预防性抗凝治疗，皮肤预防方案与COCOON研究一致。
本文报告安全性关键次要终点，包括VTE、ARRs和皮肤AE的发生率与严重程度。所有与MARIPOSA的比较均为描述性分析。
研究结果
截至2026年1月2日数据截止，队列1在美国共入组190例患者（目标入组300例），中位随访时间3.9个月（范围0.1～11.7个月），92%的患者仍在研究中。中位年龄66岁，55%的患者年龄≥65岁，21%≥75岁；亚裔占28%，非洲裔占9%。6例患者接受了1周期化疗。
安全性方面，AE多为1～2级，未发现新的安全信号；仅5%的患者因AE停用ami。在皮肤预防措施下，甲沟炎和皮疹发生率分别为26%和22%，较MARIPOSA呈现数值下降。ARRs和VTE发生率分别为9%和7%，同样呈现数值降低。
研究结论
与MARIPOSA研究相比，COPERNICUS研究队列1采用皮下给药ami联合皮肤及VTE预防的方案，大幅降低了ARRs、皮肤AE、VTE和ami停药率，体现了早期支持性干预的积极影响。基于务实性设计，这些早期安全性数据支持SC给药ami Q4W联合laz在多样化人群中广泛使用。由于随访时间有限，患者将继续接受安全性和疗效评估。
摘要号8614
标题：COPERNICUS：一项皮下注射埃万妥单抗联合化疗及强化皮肤不良事件预防用于EGFR突变晚期NSCLC的务实性IIb期研究——中期结果
研究背景
在MARIPOSA-2研究中，对于奥希替尼治疗后进展的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者，静脉注射ami联合卡铂+培美曲塞化疗相比单纯化疗显著延长了无进展生存期（PFS）（HR=0.48，P<0.001）。但该方案同样存在输注时间长、IRR发生率59%、皮肤AE（甲沟炎37%、皮疹43%）等问题，并可能导致60%的患者因AE中断ami治疗。此后多项研究探索了优化ami给药方式的策略。PALOMA-3/-2研究证实，SC给药剂型可减少ARRs和给药时间，改善患者体验，并因此获得FDA和EMA批准。COCOON研究也显示，强化预防方案相比标准管理可减少≥2级皮肤AE。
研究方法
COPERNICUS（NCT06667076）研究是首个将皮下给药ami与优化支持治疗相结合的研究，采用务实性设计以扩大患者人群并更好模拟真实世界应用。本文报告队列2的计划性中期结果。该队列纳入美国EGFR Ex19del/L858R突变NSCLC患者，在EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进展后接受每3周（Q3W）一次的SC给药ami联合化疗，并按照COCOON方案给予皮肤AE预防。
务实性设计包括联合学术与社区中心、放宽入组标准以增加患者多样性。
主要终点为研究者评估的PFS，关键次要终点为客观缓解率（ORR）和安全性（包括皮肤AE和ARRs的发生率与严重程度）。所有与MARIPOSA-2的比较均为描述性分析。
研究结果
截至2026年1月2日数据截止，队列2共入组29例患者（目标入组30例），中位随访时间7.6个月（范围0.5+～10.2个月），76%的患者仍在研究中。中位年龄62岁，45%的患者年龄≥65岁，21%≥75岁；亚裔占38%，非洲裔占7%。
中位PFS为7.4个月（95%CI：4.8个月至未达到），ORR为24.1%（95%CI：10.3%～43.5%），其中部分缓解7例（24.1%），疾病稳定15例（51.7%），疾病进展2例（6.9%）。
AE多为1～2级，未发现新的安全信号；31%的患者因AE中断ami治疗。在皮肤预防措施下，甲沟炎和皮疹发生率分别为24%和14%，较MARIPOSA-2呈现数值下降。ARRs发生率为21%，同样呈现数值降低。
研究结论
与MARIPOSA-2研究相比，COPERNICUS研究队列2采用皮下给药ami联合化疗及强化皮肤管理，显著降低了ARRs、皮肤AE和ami治疗中断率，确立了早期支持性干预的积极价值。这些基于务实性设计的中期数据支持皮下给药ami Q3W联合化疗在EGFR-TKI进展后的多样化人群中广泛使用。
研究解读
近年来，以埃万妥单抗联合兰泽替尼为代表的联合方案为EGFR突变NSCLC患者一线及奥希替尼耐药后线治疗带来显著生存获益。同时，为改善患者生活质量和治疗依从性，优化给药模式和支持治疗的探索不断取得进展。PALOMA系列研究证实，皮下给药剂型联合透明质酸酶可将给药时间从数小时缩短至数分钟，IRR发生率显著降低[6-7]；COCOON研究通过强化皮肤管理方案使≥2级皮肤AE发生率降低45%[8-9]；SKIPPirr研究和预防性抗凝策略则分别展示了IRR和VTE的有效防控手段[10]。
在此背景下，COPERNICUS研究两项队列的早期数据为EGFR突变NSCLC的治疗安全性管理带来了重要进展，其核心意义体现在以下三个层面。
第一，皮下给药联合综合预防策略实现了安全性的显著提升。无论是联合laz的一线方案，还是联合化疗的后线方案，ARRs、VTE和皮肤AE三大核心安全性指标均较历史对照数据下降60%以上，ami停药率从既往的34%～60%降至5%～31%。这意味着患者无需在疗效与耐受性之间做出取舍，为长期持续治疗奠定了基础。
第二，务实性设计为真实世界推广提供了依据。 COPERNICUS研究联合学术与社区中心，放宽入组标准，纳入了较高比例的高龄患者（≥75岁占21%）和多种族人群（亚裔28%～38%、非洲裔7%～9%），并允许患者在等待基因结果期间接受一周期化疗，研究人群接近真实临床。皮下给药Q3W或Q4W方案减少了患者访视负担，有利于在社区肿瘤科推广应用。
第三，多项优化策略已形成可操作的临床管理方案。 COCOON研究的皮肤强化管理方案（多西环素/米诺环素联合克林霉素头皮洗剂、氯己定指甲护理及神经酰胺润肤霜）、SKIPPirr研究的IRR预防方案（口服地塞米松8mg使IRR发生率降至22.5%）以及预防性抗凝治疗（降低VTE约50%），均已在COPERNICUS研究中整合应用并取得成效[8-10]。研究者指出，在确切疗效的基础上，辅以前瞻性、系统性的支持治疗管理，方可实现整体治疗获益的最大化。
展望未来，皮下给药ami联合优化支持治疗有望成为EGFR突变NSCLC治疗的新标准。从MARIPOSA系列研究的生存获益，到COPERNICUS研究的耐受性突破，ami正在实现从“高效”到“高效且安全”的转变。随着长期随访数据的公布，该综合管理策略有望进一步优化EGFR突变NSCLC的治疗路径，使患者在获得更长生存的同时，保持较高的生活质量。这体现了靶向治疗向慢病管理理念的持续演进。
参考文献：
1. James Chih-Hsin Yang, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. 2025 ELCC 4O.
2. Passaro A, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024;35:77–90;
3. J-Y. S, J. W, Y. W, J. W, S-H. L, K. A, T. T, J-L. T, C. C L, S. G, V. H F L, P-L. C, S. S, B. D, J. M B, B. C C, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A MARIPOSA-2 subgroup analysis[J], Annals of Oncology, 2023, 34: S1661-S1662.
4. Sarah B. Goldberg, et al. COPERNICUS, a pragmatic phase 2b study of first-line (1L) subcutaneous (SC) amivantamab (ami) + lazertinib (laz) with supportive care in EGFR-mutated advanced NSCLC: Early safety results. 2026 ASCO, abstract# 8613.
5. Ticiana Leal, et al. COPERNICUS, a pragmatic phase 2b study of subcutaneous (SC) amivantamab (ami) + chemotherapy (chemo) with enhanced dermatologic adverse event (AE) prophylaxis in EGFR-mutated advanced NSCLC: Interim results. 2026 ASCO, abstract# 8614.
6. Natasha B L, et al. Subcutaneous Amivantamab Vs Intravenous Amivantamab, Both in Combination with Lazertinib, in Refractory EGFR-mutated, Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Primary Results, Including Overall Survival (OS), from the Global, Phase 3, Randomized Controlled PALOMA-3 Trial.[J], Journal of Clinical Oncology, 2024, 42(17_SUPPL): LBA8505-LBA8505.
7. M. Alexander, et al. Subcutaneous vs Intravenous Amivantamab: Patient Satisfaction and Resource Utilization Results from the PALOMA-3 Study. 2024 WCLC OA09.05.
8. Nicolas G, et al. Preventing moderate to severe dermatologic adverse events in first-line EGFR-mutant advanced NSCLC treated with amivantamab plus lazertinib: Early success of the COCOON trial. 2025 ELCC. 10MO.
9. Alexander I Spira, et al. First Results from the COCOON Treatment Substudy in Managing Moderate to Severe Dermatologic Adverse Events in Participants With EGFR-Mutated Advanced NSCLC Treated With First-Line Amivantamab-Lazertinib. 2025 NACLC. PP01.142.
10. G. Lopes, et al. Preventing Infusion-Related Reactions with Intravenous Amivantamab: Primary Results from SKIPPirr, a Phase 2 Study. 2024 WCLC MA12.08.