替雷利珠单抗（T）是国内已上市的PD-1单抗类药物，可通过降低巨噬细胞与FcγR的结合可减少因抗体介导的胞吞作用导致的耐药；Sitravatinib（S）是一种选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，其治疗靶点包括TYRO3、AXL、MER、VEGFR2、KIT等，并可能通过降低MDSC细胞及调节性T细胞数量从而增加M1/M2细胞的比例，克服肿瘤免疫抑制性微环境。两者的联合有可能起到协同作用并克服PD-1单抗的耐药。

图1. Sitravatinib机制示意图，且与免疫治疗有协同作用

这是一项S+T的Ib期研究，包括多个亚组，其中G组纳入PD-1单抗一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤人群。替雷利珠单抗采用200mg 每3周方案；sitravatinib采用120mg 口服 Qd的方案；采用Recist标准每6周评效，治疗至疾病进展或不能耐受。研究主要终点为安全性；次要终点为客观缓解率（ORR），疗效持续时间（DOR），疾病控制率（DCR）及无进展生存期（PFS）。

截至2020年10月13日，研究共入组25例患者（中国23例，澳大利亚2例）均为PD-1单抗单药治疗失败，28%伴Braf突变。52%为肢端和粘膜亚型。中位随访时间5.5个月， 25例患者中，1例患者完全缓解（CR），8例患者部分缓解（PR），13例患者疾病稳定（SD），确认的ORR已达36%，疾病控制率达88%，其中皮肤原发黑色素瘤的ORR为50%（6/12），肢端原发的ORR为42%（3/7）。中位PFS为 6.7+个月；疗效维持时间最长已超过12个月，中位疗效持续时间未达到。常见的AE包括：肝功能损伤、胆固醇增高、甘油三酯增高、高血压；≥G3的 AE仅为4.8%。无治疗相关死亡。

单免（PD-1/L1单抗）或者双免（PD-1单抗+CTLA-4单抗）的耐药在临床中是难点也是热点。在黑色素瘤领域中，针对免疫治疗的耐药已经展开了广泛的研究。如2018年ASCO报道的Ipi+TLR-9激动剂治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤达到~38%的有效率；2019年ASCO会议报道了TIL细胞治疗PD-1单抗耐药的黑色素瘤也能达到~38%的有效率；2020年ASCO会议则报道了使用双免治疗单免耐药的黑色素瘤能达到30%左右的有效率；但这些研究都是早期临床研究或者回顾性临床研究，同时也缺乏中国人群的数据。

从目前结果看，S+T组合在PD-1治疗失败的黑色素瘤患者中初显疗效，特别是对皮肤型（有效率50%）和肢端型（有效率42%），疗效持续时间较长，总体耐受性好，可能是未来克服PD-1耐药的重要治疗策略之一，II期临床研究正在启动中。