HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，从百年前卵巢切除的首次探索，到他莫昔芬开启内分泌治疗时代，再到CDK4/6抑制剂联合方案重塑晚期治疗格局，其治疗的每一步跨越都深刻改写了患者的生存轨迹。然而，耐药问题始终是临床难以绕过的关卡，PAM通路突变、ESR1突变等耐药机制的发现，也催生了更多精准靶向策略。2026年7月25-26日，乳腺癌北方沙龙在青岛成功召开。肿瘤瞭望在会上特邀采访了河北医科大学第四医院刘运江教授，请他就HR阳性乳腺癌治疗的里程碑事件、CDK4/6抑制剂耐药后的精准策略、国产创新药物带来的新突破等内容进行了全面深入的介绍。
编者按：HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，从百年前卵巢切除的首次探索，到他莫昔芬开启内分泌治疗时代，再到CDK4/6抑制剂联合方案重塑晚期治疗格局，其治疗的每一步跨越都深刻改写了患者的生存轨迹。然而，耐药问题始终是临床难以绕过的关卡，PAM通路突变、ESR1突变等耐药机制的发现，也催生了更多精准靶向策略。2026年7月25-26日，乳腺癌北方沙龙在青岛成功召开。肿瘤瞭望在会上特邀采访了河北医科大学第四医院刘运江教授，请他就HR阳性乳腺癌治疗的里程碑事件、CDK4/6抑制剂耐药后的精准策略、国产创新药物带来的新突破等内容进行了全面深入的介绍。
《肿瘤瞭望》：HR阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型。从他莫昔芬开启内分泌治疗时代，到芳香化酶抑制剂的问世，再到CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为一线标准。回顾这段发展历程，您认为哪些里程碑事件真正改变了HR阳性乳腺癌的诊疗面貌？
刘运江 教授：HR阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，其生长依赖于雌激素信号通路，因此阻断该信号通路成为抑制肿瘤的核心策略之一，内分泌治疗也始终是该亚型的重要治疗手段。
这一治疗理念可追溯至19世纪90年代，100年前外科医生已发现通过卵巢切除来阻断雌激素来源，能够有效控制部分患者的病情，这堪称HR阳性乳腺癌治疗史上的第一个里程碑。
随着对内分泌治疗探索的不断深入，人们逐渐发现雌激素与乳腺癌的发生和发展密切相关。20世纪40年代，雌激素开始被用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者。20世纪70年代他莫昔芬（TAM）开始尝试被应用于乳腺癌治疗，并在1978年获美国FDA批准用于早期乳腺癌的辅助内分泌治疗研究。以TAM为代表的内分泌药物的开发及应用，是HR阳性乳腺癌患者治疗的第二个里程碑事件。随后，芳香化酶抑制剂（AI）、雌激素受体降解剂（SERD）等内分泌治疗药物相继用于HR+乳腺癌患者的治疗。目前，AI已经更新发展至第三代，但仍存在耐药等不良反应。因此，寻找与内分泌药物联合治疗的方案来进一步提高内分泌治疗疗效、克服耐药，成为了主要研究方向。
CDK4/6抑制剂的诞生，则标志着第三个里程碑的到来，并再次改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS），现已获各大指南推荐为该类晚期乳腺癌的标准方案。尽管联合治疗也存在一定毒副作用，但相较化疗及其他方案，其不良反应总体可控可管理。
从以他莫昔芬为代表的内分泌药物问世，到辅助治疗时长由两年延长至五年、再延长至十年，患者的远期疗效已获得显著提升。而CDK4/6抑制剂的出现，更进一步增强了内分泌联合治疗的疗效，使早期和晚期乳腺癌患者均能从中受益。尤其对于中高复发风险的早期患者，CDK4/6抑制剂的辅助强化治疗可大幅降低早期复发风险。综上，上述三项进展无疑是HR阳性乳腺癌内分泌治疗历程中当之无愧的里程碑事件。
《肿瘤瞭望》：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准方案，但患者耐药问题仍是临床面临的共性难题，其中PAM通路激活和ESR1突变是两大核心耐药机制。面对CDK4/6抑制剂经治后进展的患者，当前可选的临床治疗策略有哪些？
刘运江 教授：肿瘤具有时间和空间异质性，且在接受治疗压力后，基因突变易发生，这是CDK4/6抑制剂耐药的重要原因。耐药机制主要包括PAM通路突变、ESR1突变，以及其他信号通路间的交叉串扰与相互作用。其中，PAM通路突变常为初始事件。
面对耐药患者，我们应优先基于基因突变检测，制定精准治疗策略。具体而言：若检测出PIK3CA突变，可选用PI3K抑制剂伊那利塞；若为AKT1突变，可选用AKT抑制剂卡匹色替；也可选用mTOR抑制剂依维莫司；若为ESR1突变，可选用氟维司群或新型口服SERD类药物。这些药物未来在早期乳腺癌辅助治疗中也有望发挥重要作用。
对于HER2低表达或超低表达的患者，可考虑ADC类药物，如T-DXd；目前国内多家药企也在开展相关临床研究，期待国产ADC药物同样取得良好疗效。若为HER2零表达，则可选择靶向Trop-2的ADC，如戈沙妥珠单抗或Dato-DXd。当上述靶向治疗均耐药后，化疗仍可作为后线选择。
总体而言，对于CDK4/6抑制剂耐药后的患者，应尽量明确耐药原因，寻找可干预的靶点，并综合既往治疗史和患者体能状态，个体化选择治疗方案。在延长无进展生存期的同时，也需关注治疗相关毒副反应，保障患者的生活质量。
《肿瘤瞭望》：近年来，HR阳性乳腺癌治疗迎来多项重要进展：全球首款CDK2/4/6抑制剂库莫西利获批一线治疗适应症；我国自主研发的CDK4/6抑制剂达尔西利也获批用于高危早期乳腺癌辅助治疗；同时，多款口服SERD在ESR1突变人群中的探索也取得了重要进展。您如何评价这些突破性进展对HR阳性乳腺癌治疗格局的影响？
刘运江 教授：在全球范围内，乳腺癌的发病率在实体瘤中始终居高不下。虽然中国的发病率低于欧美国家，但由于我国人口基数庞大，乳腺癌患者的绝对数量仍然占据相当大的比重。值得欣慰的是，与国外患者相比，中国乳腺癌患者如今拥有了更多治疗选择，这得益于近年来国产抗肿瘤药物的快速上市，例如达尔西利、库莫西利等。
其中，乳腺癌领域激素受体阳性乳腺癌仍占较大比重。我们前面谈到CDK4/6抑制剂耐药机制时提到，CDK4/6抑制剂耐药时，CDK2的激活是肿瘤细胞“绕过”抑制剂、维持细胞周期推进的核心代偿机制。而库莫西利作为一种CDK2/4/6抑制剂，理论上在患者发生CDK4/6抑制剂耐药后可能发挥良好疗效，克服单一靶点抑制带来的耐药问题。当然，这还需要大量临床数据，包括真实世界研究的进一步验证。与此同时，国内制药企业也在积极布局更精准的靶向药物，如针对CDK2、CDK4乃至CDK9的抑制剂。因为研究发现，抑制CDK6主要会增加骨髓抑制等毒副作用，所以在精准治疗时代，靶点选择越精确，预期毒副反应越小，疗效也可能更优。我们衷心希望国产创新药物能够更好地造福中国乃至全球的乳腺癌患者。
刘运江 教授
河北医科大学第四医院
博士、二级教授、博士生导师
河北省中青年突贡专家
河北省重点学科外科学（A类领先）学科带头人河北省肿瘤微环境与耐药重点实验室主任
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
中国健康管理协会健康科普专业委员会常务副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整形专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会外科分会乳腺学组委员
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师专委会常委
河北省抗癌协会副理事长兼秘书长
河北省肿瘤防治联合会执行主席
河北省数理医学会学会会长