2026年9月5日，2026 CACA北部整合肿瘤学大会在石家庄召开。重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心周琦教授在大会上作了题为《妇科肿瘤小分子靶向药物治疗研究进展》的专题报告，系统梳理了妇科肿瘤小分子靶向治疗从“靶免时代”进入“分型-小分子联合时代”的演进脉络，并深度解读了卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌领域多项重磅临床研究的最新数据。
2026年9月5日，2026 CACA北部整合肿瘤学大会在石家庄召开。重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心周琦教授在大会上作了题为《妇科肿瘤小分子靶向药物治疗研究进展》的专题报告，系统梳理了妇科肿瘤小分子靶向治疗从“靶免时代”进入“分型-小分子联合时代”的演进脉络，并深度解读了卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌领域多项重磅临床研究的最新数据。
从靶免时代到小分子联合时代：治疗理念的深刻变革
周琦教授指出，妇科肿瘤精准靶向治疗正经历从“靶免时代”向“分型-小分子联合时代”的战略转型。在靶免时代，治疗以“免疫+抗血管”联合治疗为主，面向泛人群，免疫+靶向组合较少严格限定分子标志物。免疫单药普遍获益有限，联合抗血管生成可增加获益，代表性研究包括KEYNOTE-775、KEYNOTE-826等。
而小分子联合时代则以驱动基因异常为前置条件，选择小分子靶向药物，构建“小分子+免疫”“小分子+小分子”“小分子+ADC”的联合策略。这一模式不再追求统一方案全覆盖，而是追求通路协同、克服耐药，标志着妇科肿瘤治疗正朝着更加精准、个体化的方向迈进。
卵巢癌：精准分型、通路协同与耐药克服拓展治疗边界
周琦教授重点介绍了卵巢癌领域多个小分子靶向治疗的前沿进展，涵盖p53再激活、PP2A联合免疫、RAF/MEK联合FAK、ATR联合PARP以及多靶点TKI联合化疗等多元策略。
Rezatapopt：p53再激活剂在卵巢癌中展现44.4%客观缓解率
TP53是卵巢癌中最常见的突变基因之一。TP53 Y220C是一个关键的热点错义突变，存在于约3.1%的卵巢癌及约3.6%的高级别浆液性卵巢癌中。Rezatapopt是一种first-in-class选择性p53激活剂，特异性针对TP53 Y220C突变，通过与突变蛋白产生的“口袋”结合，将突变的p53 Y220C蛋白稳定在野生型p53构象中，从而恢复p53的抑癌功能。
PYNNACLE研究（NCT04585750）是一项全球、多队Ⅱ期篮式试验。截至2026年3月29日，共入组实体瘤患者141例，其中卵巢癌患者76例。卵巢癌队列患者中位年龄66岁，57%既往接受过≥4线治疗，80%既往使用过贝伐珠单抗，61%为铂耐药，36%为铂难治。在72例可评估疗效的卵巢癌患者中，研究者评估的客观缓解率（ORR）达44.4%（95%CI：32.7%～56.6%）。其中完全缓解（CR）1例（1.4%），部分缓解（PR）31例（43.1%）。在铂耐药亚组中ORR为45.5%，铂难治亚组为44.0%，既往使用PARP抑制剂亚组为52.6%，FRα阳性亚组为50.0%，FRα阴性亚组为41.9%，各亚组均显示出一致的临床获益。中位至缓解时间为1.3个月，中位缓解持续时间（DoR）达8.2个月（95%CI：4.2~12.9个月），40%的患者仍在接受治疗。安全性方面，在141例安全性可评估患者中，治疗相关不良事件（TRAEs）主要为1级或2级，最常见为恶心（41.8%）、疲劳（25.5%）、血肌酐升高（22.0%）。总体仅5.0%的患者因TRAEs停药，卵巢癌队列为5.3%。
因此，Rezatapopt在篮子试验中针对经多线治疗、TP53 Y220C阳性的晚期卵巢癌患者中取得了具有临床意义的疗效，安全性可管理，是一种前景良好的口服、无化疗、靶向单药治疗方案。期待进一步的Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果。
PP2A抑制剂LB-100联合PD-1抑制剂：卵巢透明细胞癌的新希望
卵巢透明细胞癌（OCCC）以化疗耐药和预后不良为特征。研究证据表明OCCC对免疫检查点阻断（ICB）的反应性好于其他上皮性卵巢癌，在蛋白磷酸酶2A（PP2A）突变型OCCC患者中，ICB治疗可显著延长总生存期（66.9个月 vs. 野生型9.2个月）。临床前研究表明，使用LB-100进行PP2A药理性抑制可增强ICB活性，重塑肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。
一项开放标签Ib/Ⅱ期单臂研究（NCT06065462）探索了LB-100联合多塔利单抗在PPP2R1A野生型OCCC患者中的疗效。截至数据截止，共纳入21例患者，中位年龄61岁，中位既往治疗线数为2线。中位随访10.7个月，中位总生存期（OS）未达到，ctDNA下降至清除与生存期相关。中位无进展生存期（PFS）为2.0个月。
周琦教授指出，PP2A抑制剂LB-100联合多塔利单抗在治疗选择有限的OCCC中显示出可接受的安全性和有前景的临床活性，将PP2A抑制作为增强ICB效果的联合策略显示良好的治疗前景。一项接受更高LB-100暴露剂量的队列研究正在招募中。
阿维替尼联合地法替尼：复发性低级别浆液性卵巢癌长期随访数据更新
低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）化疗疗效不佳，这类肿瘤通常由RAS/MAPK通路的基因改变驱动，约30%患者携带KRAS突变。针对复发性疾病的现有化疗组合疗效有限，ORR仅为0%～13%。阿维替尼是一种首创的口服RAF/MEK抑制剂，可强效抑制MEK并阻断上游RAF对MEK的代偿性再激活；地法替尼是FAK的选择性抑制剂，可克服RAS/MAPK通路的适应性耐药。
RAMP 201研究（ENGOT-ov60/GOG-3052，NCT04625270）是一项Ⅱ期多中心开放标签随机试验。在A、B、C部分合并分析的115例患者（KRAS突变型58例，KRAS野生型57例）中，增加了1年随访后，疗效持续存在。在109例可评估患者中，确认ORR为31%（KRAS突变型44%，KRAS野生型17%），其中CR 2例（2%），PR 32例（29%）。中位DoR总体为31个月（KRAS突变型31个月，KRAS野生型12个月）。中位PFS总体为12.9个月（KRAS突变型19.6个月，KRAS野生型12.7个月）。治疗持续时间超过1年的患者比例：KRAS突变型52%，KRAS野生型30%。
安全性方面，最常见TRAEs为恶心（68%）、肌酸磷酸激酶升高（60%）、腹泻（59%）、周围型水肿（53%）和皮疹（51%）。最常见≥3级TRAEs为肌酸磷酸激酶升高（26%）、腹泻（8%）和贫血（7%）。12%的患者因不良事件终止治疗。
周琦教授指出，RAMP 201研究结果已使阿维替尼联合地法替尼获得美国FDA针对KRAS突变复发性LGSOC的加速批准。
ATR抑制剂Ceralasertib联合奥拉帕利：克服PARPi获得性耐药
PARPi通过BRCA1/2回复突变，恢复HR、CCNE1扩增与复制叉保护（53BP1/REV7/PTIP缺失）、PTEN缺失等机制产出耐药。ATR通路启动细胞周期检查点、稳定复制叉并协调同源重组修复，帮助肿瘤细胞存活并产生PARPi耐药。Ceralasertib是一种强效选择性口服ATR抑制剂，通过诱导HRD表型、复制叉崩塌和G2/M阻滞解除等通路肿瘤协同致死和增加肿瘤细胞凋亡。ATRi与PARPi的联合用药阻断复制叉稳定及DNA损伤修复，克服获得性PARPi耐药。
一项Ⅰ期模块化研究（NCT02264678）探索了Ceralasertib联合奥拉帕利在既往PARPi治疗后进展的BRCA突变/HRR突变/HRD阳性铂敏感复发性卵巢癌（PSOC）患者中的疗效。在主要疗效分析人群（30例）中，ORR达40.0%，CR率10.0%，中位PFS为5.5个月；BRCAm/HRRm亚组ORR达45.0%，中位PFS为7.5个月。安全性方面，≥3级不良事件发生率为40.6%，因不良事件停药率为6.3%，主要毒性为贫血与血小板减少，未发生不良事件相关死亡。因此，ATR与PARP双重抑制为PARPi耐药卵巢癌提供了有前景的治疗策略。
西奥罗尼联合紫杉醇治疗：铂耐药卵巢癌PFS显著获益
西奥罗尼是一种新型多靶点激酶抑制剂，选择性抑制Aurora B（通过G2/M期阻滞诱导凋亡）、CSF1R/PDGFR/DDR1（重塑免疫抑制微环境）和VEGFR/PDGFR（抑制血管生成）。CHIPRO Ⅲ期研究（NCT04921527）是一项在中国进行的随机、双盲、安慰剂对照多中心临床试验，纳入459例铂耐药或难治性复发卵巢癌患者。
结果显示，西奥罗尼联合紫杉醇周疗组中位PFS为4.57个月，对照组为2.69个月，疾病进展或死亡风险降低57%（HR 0.427，P<0.001）。无论既往是否使用抗血管生成药物，试验组均可获得PFS获益。OS在ITT人群中无统计学差异，但未接受后续抗肿瘤治疗的患者中，试验组OS显著获益（中位OS 7.39个月 vs. 4.70个月，HR 0.599，P=0.016）。约60%患者既往使用过PARPi，试验组OS呈现获益趋势。安全性方面，试验组不良反应主要是血液学毒性，未出现因治疗而停药增加的情况。
周琦教授指出，CHIPRO研究是首个纳入大量原发性铂类耐药人群的随机研究，具有很高的真实世界实践相关性，PFS获益、降低死亡风险，有OS获益趋势，值得期待对获益人群的细化。
子宫内膜癌：分子分层、细胞周期调控与ER通路联合拓展非化疗选择
周琦教授随后介绍了子宫内膜癌小分子靶向治疗的多项进展，涵盖CDK2抑制、XPO1抑制、ER+CDK4/6+PI3K联合抑制以及mTOR+ER联合抑制等策略。
选择性CDK2抑制剂INCB123667：经治晚期子宫内膜癌ORR达23.5%
细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）/细胞周期蛋白E1（CCNE1）复合物对DNA复制和细胞周期进程至关重要。CCNE1扩增或过表达在妇科肿瘤患者中较为常见，且与不良预后相关。INCB123667是一种强效且选择性的CDK2抑制剂。
一项Ⅰ期研究（NCT05238922）纳入了19例晚期复发性子宫内膜癌患者。中位年龄62岁，中位既往治疗线数为3线，57.9%既往接受过抗PD-1单克隆抗体治疗。在17例可评估患者中，ORR为23.5%（95%CI：6.8%～49.9%），疾病控制率（DCR）为47.1%（95%CI：23.0%～72.2%），中位PFS为3.7个月，中位DoR为5.7个月。4例缓解患者中，3例存在细胞周期蛋白E1过表达，其中2例存在CCNE1扩增。安全性方面，最常见TEAEs为贫血（52.6%）、血小板减少（36.8%）和恶心（31.6%），常见TEAEs为1-2级，未发生因TEAEs导致的治疗停止。CDK2抑制剂可作为晚期复发性子宫内膜癌CCNE1扩增或过表达的探索研究。
塞利尼索维持治疗：TP53野生型晚期/复发性子宫内膜癌中位PFS达28.4个月
TP53是公认的子宫内膜癌预后标志物，超过50%的晚期或复发性子宫内膜癌为TP53野生型（TP53wt）。塞利尼索是一种XPO1抑制剂，可通过核滞留并重新激活野生型p53等肿瘤抑制蛋白来诱导癌细胞死亡。
SIENDO研究（ENGOT-EN5/GOG-3055）是一项Ⅲ期随机对照试验。在TP53wt亚组（塞利尼索77例，安慰剂36例）中，中位随访36.8个月，塞利尼索维持治疗组中位PFS达28.4个月，而安慰剂组仅5.2个月。在TP53wt/pMMR亚组中，中位PFS达39.5个月。至首次后续治疗时间（TFST）为31.7个月。无论错配修复（MMR）状态如何，塞利尼索维持治疗均显示出显著的PFS获益信号。安全性方面，最常见治疗相关不良事件为恶心、呕吐和腹泻，总体可控。基于此，一项确证性研究ENGOT-EN20/GOG-3083/XPORT-EC-042（NCT05611931）正在开展中，塞利尼索有望成为TP53wt/pMMR的晚期复发性子宫内膜癌治疗达到PR/CR以后的维持治疗选择。
来曲唑+阿贝西利+二甲双胍：ER阳性复发性子宫内膜癌ORR达32%
既往研究表明，激素治疗和CDK4/6抑制剂联合治疗在ER阳性的子宫内膜样癌中显示出活性。PI3K通路激活是芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂联合治疗时常见的耐药机制。二甲双胍可抑制PI3K通路信号传导。
一项Ⅱ期研究纳入25例复发性ER+子宫内膜样癌患者，接受来曲唑+阿贝西利+二甲双胍联合治疗。中位年龄64.2岁，中位既往治疗线数为2线，72%既往接受过内分泌治疗。ORR达32%（CR 3例，PR 5例），6个月PFS率为73.8%，中位PFS超过19.3个月。安全性方面，最常见不良事件为疲劳（72%）、贫血（72%）、中性粒细胞减少（64%）和腹泻（64%），0例因毒性导致治疗终止。药代动力学分析显示，联合用药时二甲双胍血浆浓度升高约3倍。探索性分析显示，该方案治疗TP53突变肿瘤及RB1或CCNE1基因改变的NSMP肿瘤无缓解。因此，该治疗组合仅针对ER阳性的非TP53、RB1或CCNE1基因突变的NSMP型子宫内膜癌获益，也体现了NSMP型子宫内膜癌的进一步分层在治疗选择的作用。
西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒+来曲唑：晚期/复发性子宫内膜样癌ORR达41%
约80%～95%的子宫内膜样子宫内膜癌（EEC）存在PI3K/AKT/mTOR信号通路失调。西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒是一种纳米颗粒白蛋白结合形式的西罗莫司，在临床前研究中显示出比其他口服mTOR抑制剂更高的肿瘤内药物浓度和更强的抗肿瘤活性。
EEC-201研究是一项开放标签Ⅱ期试验（NCT05597017），纳入24例晚期/复发性EEC患者。中位年龄66.5岁，100%为ER阳性。在22例可评估患者中，确认ORR为41%（95%CI：20.7%～63.6%），包括1例CR和9例PR，DCR为68%（95%CI：45.1%～86.1%）。既往未化疗患者ORR为33.3%，既往化疗患者ORR为50%。中位至缓解时间为2.8个月，中位DoR未达到，中位PFS为13.6个月（95%CI：5.4~NE）。安全性方面，最常见的所有级别TRAEs为食欲减退（54%）、疲劳（46%）和口腔炎（42%）；3~4级TRAEs发生于46%的患者，最常见为贫血（13%）和高甘油三酯血症（13%），无治疗相关死亡。
子宫颈癌：小分子靶向治疗进入“靶免联合”新时代
周琦教授指出，子宫颈癌的小分子靶向治疗已进入以“靶免联合”为核心的新时代。以法米替尼联合卡瑞利珠单抗为代表的方案已在晚期患者中展现出显著的生存获益并获批上市，是复发转移性宫颈癌治疗的新选择。PI3K/AKT/mTOR通路、PARP抑制剂及表观遗传调控等新兴靶点研究目前多处于临床Ⅰ-Ⅱ期探索性阶段。
SUMMIT研究：奈拉替尼在HER2突变宫颈癌中显示持久缓解
SUMMIT研究是一项开放标签、多队列、多瘤种的国际Ⅱ期篮式研究（NCT01953926）。宫颈癌队列纳入22例经含铂治疗后疾病进展的复发/转移性宫颈癌患者。中位年龄55岁，81.8%为宫颈腺癌，59.1%为HPV阳性，72.7%既往接受过贝伐珠单抗治疗。59.1%（13/22例）携带HER2热点S310F/Y突变。
确认ORR为18.2%（95%CI：5.2%～40.3%），包括1例完全代谢缓解和3例部分缓解。所有客观缓解均见于宫颈腺癌并携带S310F/Y突变。另有6例（27.3%）疾病稳定≥16周，临床获益率（CBR）为45.5%（95%CI：24.4%～67.8%），中位DoR为7.6个月（95%CI：5.6~12.3个月），中位PFS为5.1个月（95%CI：1.7~7.2个月）。安全性方面，腹泻常见（90.9%），但在预防性洛哌丁胺支持下并非治疗限制性毒性，无腹泻相关停药。未发现新的安全信号。
周琦教授指出，SUMMIT研究支持在晚期/复发性宫颈癌中开展基因组检测，尤其应关注宫颈腺癌患者。对含铂治疗后进展且携带激活性HER2突变的患者，奈拉替尼值得进一步评估。
总结与展望
周琦教授在报告最后总结指出，妇科恶性肿瘤靶免治疗正加速向小分子及小分子联合治疗迈进。生物标志物驱动成为筛选小分子获益人群的核心策略，BRCA/HRD、CCNE1扩增、TP53状态、PIK3CA等已成为关键分子标志物检测的分层将指导治疗。ctDNA液体活检用于动态监测、疗效评价、耐药检测与机制捕获将成为趋势。联合策略成为主流模式，包括PARPi+抗血管、TKI+免疫、DDR抑制剂+化疗/新一代PARPi等。与此同时，联合治疗血液毒性、器官功能毒性叠加、后线治疗患者耐受性差且耐药机制复杂等，为治疗选择与获益带来挑战。更多的基因检测、液体活检的普及也是目前面临的问题。目前多数新药尚在探索性和Ⅰ~Ⅱ期临床研究阶段，亟待Ⅲ期证据并转化为指南推荐。随着分子分型研究的深入，妇科肿瘤治疗将朝着更精准、更个体化的方向持续迈进，未来可期。
专家简介
周琦 教授
重庆大学附属肿瘤医院
教授、主任医师、博士生导师
妇科肿瘤多学科诊疗首席专家
国际妇科癌症协会(IGCS)教育委员会委员
中国优生优育协会CSCCP副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专家委员会名誉主任委员
主要研究方向:
妇科恶性肿瘤放化疗抗性研究，癌前病变逆转与干预治疗应用基础研究，肿瘤早期诊断方法研究，肿瘤的个体化靶向治疗、免疫治疗的相关临床与应用基础研究，肿瘤精准治疗及相关基因诊断研究。擅长妇科恶性肿瘤的手术、放疗和化疗，肿瘤遗传咨询和晚期妇科恶性肿瘤手术及挽救性治疗