国际视角丨ATALANTE研究：PFS未获益，OS优势无法确证，复发性卵巢癌免疫联合方案探索遇挫信

编者按：Ⅲ期双盲随机临床试验ATALANTE/ENGOT-ov-29旨在评估，在贝伐珠单抗联合铂类化疗方案基础上添加阿替利珠单抗治疗晚期复发性上皮卵巢癌的疗效。研究最终数据分析显示，加用阿替利珠单抗可观察到中位总生存期（OS）延长5个月的获益趋势（35.8个月 vs. 30.6个月），但中位随访60.1个月的更新随访数据却未能证实OS存在统计学显著获益，究其原因，该研究共同主要终点无进展生存期（PFS）未达到统计学获益，依据预设统计规则，无法确认OS获益具备统计学意义。近日本研究的主要研究者、法国斯特拉斯堡大学医院、巴黎GINECO协作组Jean-Emmanuel Kurtz教授在ASCO Daily News对该研究进行了解读。结合一线IMagyn-050研究阴性结果，PD-L1抑制剂联合抗血管生成方案在卵巢癌领域的探索接连受挫，治疗发展陷入僵局，研究者也同时展望ADC联合免疫等新型组合方案的发展前景。

Jean-Emmanuel Kurtz 教授

主要研究数据

ATALANTE研究共纳入614例复发性上皮卵巢癌患者，受试者既往接受过1~2线化疗，无铂间期＞6个月。受试者按2:1随机分组：410例接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+铂类化疗，204例接受安慰剂+贝伐珠单抗+铂类化疗；两组均有38%患者为PD-L1阳性肿瘤人群。

研究采用分层统计设计：只有两个共同主要终点——PFS的任一对比获得统计学阳性结果，才能对意向治疗人群、PD-L1阳性人群的OS进行正式统计学检验。既往公布的初步结果已经证实，添加阿替利珠单抗并不能改善患者PFS，这也直接限制了OS终点的统计学验证资格。

中位随访3年的初始分析数据显示：无论整体人群还是PD-L1阳性人群，阿替利珠单抗联合方案均未显著改善PFS。全人群PFS HR=0.83，95%CI：0.69~0.99，P=0.041；PD-L1阳性人群PFS HR=0.86，95%CI：0.63~1.16，P=0.30。本次最终分析中位随访时长达到60.1个月，更新后的PFS结果与初始结论保持一致。

OS最终数据显示：全人群中，阿替利珠单抗联合方案中位OS为35.8个月，对照组为30.6个月（HR=0.83，95%CI：0.69~0.98）；联合组5年OS率27%，对照组17%。在PD-L1阳性亚组，联合方案中位OS为43.0个月，对照组为33.7个月（HR=0.84，95%CI：0.60~1.17）。虽然观察到5个月的中位OS延长，具备一定临床意义，但受试验统计学规则约束，无法认定为统计学阳性结果。

本研究主要研究者、法国斯特拉斯堡大学医院、巴黎GINECO协作组Jean-EmmanuelKurtz教授对此总结：“这是一项拥有阳性生存趋势的阴性研究。我们持续观察到5个月的OS获益，但受制于试验设计，我们不具备开展正式统计学检验的条件。”

研究设计初衷认为，抑制VEGF通路能够改善肿瘤局部免疫微环境，免疫治疗联合贝伐珠单抗有望产生协同抗肿瘤效应，但本次ATALANTE研究并未验证这一猜想。该阴性结果与初治Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌一线领域开展的IMagyn-050研究遥相呼应。IMagyn-050同样探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗+化疗一线治疗卵巢癌，设置PFS与OS为共同主要终点，最终同样未能观察到PFS获益。

卵巢癌免疫治疗前路仍存悬念

接连两项阿替利珠单抗联合抗血管方案的阴性结果，并不意味着免疫检查点抑制剂在卵巢癌领域彻底失去价值。Kurtz教授援引ENGOT-ov-65/KEYNOTE-B-96研究佐证观点，这项试验探索帕博利珠单抗联合每周紫杉醇±贝伐珠单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌。研究证实，对于PD-L1阳性人群以及整体人群，帕博利珠单抗联合方案可显著改善PFS；最终分析显示全人群中位OS显著延长3.7个月。

两项免疫治疗研究结局截然不同，引发业内思考：不同免疫检查点抑制剂疗效是否存在差异？PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂在卵巢癌中是否具备不同治疗潜力？

Kurtz教授坦言，现阶段单纯免疫联合抗血管生成药物的探索方向或许已经走到瓶颈，但卵巢癌免疫治疗的探索远未落幕。抗体药物偶联物（ADC）联合免疫治疗的多项临床试验正在推进，有望重新开辟免疫治疗在复发性卵巢癌中的应用赛道。

对于ATALANTE研究而言，本次将是该试验最后一次公开发表的数据，后续不再开展额外OS探索性分析。Kurtz教授强调：“我们全力以赴完成了这项研究，即便结果是阴性的，但其临床试验数据仍具有十分重要的价值。”