晚期尿路上皮癌治疗已告别单纯化疗时代，以 Nectin-4、HER2、Trop-2 为靶点的 ADC 药物接连突围，ADC 联合免疫更是一跃成为一线标准方案。在 2026 CSCO 学术会议上，北京大学第一医院泌尿外科杨恺惟教授系统梳理全球已上市、在研 ADC 完整循证数据，结合最新 CSCO 指南分层推荐，清晰拆解一线优选方案、后线序贯逻辑、国产创新 ADC 突破、新一代在研靶点管线四大核心内容，为临床个体化用药提供参考。
编者按：晚期尿路上皮癌治疗已告别单纯化疗时代，以 Nectin-4、HER2、Trop-2 为靶点的 ADC 药物接连突围，ADC 联合免疫更是一跃成为一线标准方案。在 2026 CSCO 学术会议上，北京大学第一医院泌尿外科杨恺惟教授系统梳理全球已上市、在研 ADC 完整循证数据，结合最新 CSCO 指南分层推荐，清晰拆解一线优选方案、后线序贯逻辑、国产创新 ADC 突破、新一代在研靶点管线四大核心内容，为临床个体化用药提供参考。
01.
一线治疗：ADC + 免疫优于传统方案，分层推荐清晰落地
杨恺惟教授首先对照 2026 版 CSCO 转移性尿路上皮癌指南进行治疗策略梳理。尽管在一线治疗领域，ADC与免疫治疗的联合应用展现出超越传统化疗的显著潜力，但鉴于目前国内药物可及性，指南仍按照顺铂可耐受 / 顺铂不耐受两大人群进行推荐。对于顺铂可耐受患者，目前以抗体偶联药物（ADC）联合免疫治疗为代表的新型方案已成为高证据等级的首选治疗方案。其中，维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin，EV）联合帕博利珠单抗方案与维迪西妥单抗（RC48）联合特瑞普利单抗方案更新为Ⅰ级推荐。同时吉西他滨联合顺铂（GC）化疗联合纳武利尤单抗也在一线推荐之列，传统GC方案也被保留，但其长期疗效已受到ADC联合免疫方案的挑战。
对于顺铂不耐受患者，过去主要依赖免疫单药或卡铂化疗，治疗选择有限；随着ADC联合免疫策略的发展，EV联合帕博利珠单抗以及RC48联合特瑞普利单抗等方案进一步拓宽了一线治疗选择，为这一患者群体带来新的获益机会。
从总生存数据来看，ADC联合免疫治疗正在显著改变晚期尿路上皮癌的一线治疗格局。既往传统GC化疗在顺铂耐受人群中的中位总生存期（mOS）约13.8个月，帕博利珠单抗单药在铂不耐受人群中mOS约11.3个月；而EV联合帕博利珠单抗方案在EV-302研究中将mOS提升至33.8个月，RC48联合特瑞普利单抗方案也显示出31.5个月mOS，同时上述方案可接受顺铂不耐受人群；提示ADC联合免疫策略有望成为推动患者长期生存获益的重要突破。
此外，新一代国产ADC取得后线初步疗效数据后，也在进行联合免疫治疗的一线方案探索。2026年ASCO会议公布的Bulumtatug fuvedotin（BFv）联合特瑞普利单抗Ib/II期研究显示，该方案在晚期尿路上皮癌患者中表现出较好的抗肿瘤活性，总体人群客观缓解率（ORR）达83%，疾病控制率（DCR）达89.4%，中位无进展生存期（mPFS）达12.9个月；其中初治患者ORR可达87.5%，在既往经治患者中仍有57.1%的ORR。作为靶向Nectin-4的新型ADC，BFv联合免疫治疗有望进一步拓展晚期尿路上皮癌的一线治疗选择。
02.
后线治疗：一线方案决定序贯路径，ADC 耐药仍存巨大未满足需求
一线 ADC 联合普及后，二线、三线的治疗选择成为临床新难题，杨恺惟教授结合 CSCO 二线指南分层解读：
既往化疗失败后，免疫单药、维迪西妥单抗（HER2 免疫组化2+及3+患者）单药、厄达替尼（针对FGFRm患者）均为 II 级推荐。既往化疗以及免疫治疗失败后，维恩妥尤单抗，维迪西妥单抗单药，厄达替尼均为 II 级推荐。既往 ADC 联合免疫失败后目前缺乏高证据等级临床研究证据，根据目前临床常规，可选择吉西他滨联合铂类、厄达替尼均（II 级推荐）或紫杉类化疗（ III 级推荐），是临床最大治疗缺口，亟需新型靶点 ADC 突破。但指南也指出，针对一线失败的患者，无论一线方案如何，均鼓励患者首选推荐参加临床研究（I级推荐）。目前正在开展的临床研究会在下文中展示。
03.
新一代 ADC 管线全面爆发，多靶点百花齐放
除已上市药物外，杨恺惟教授系统盘点 2025-2026 ASCO 最新在研 ADC，覆盖 Nectin-4、HER2、Trop-2、双特异多靶点多条赛道，这些新型ADC药物正在快速推进，为后线治疗及耐药患者提供了新的希望。
HER2靶向ADC：德曲妥珠单抗与SHR-A2102
德曲妥珠单抗 (T-DXd, Ds-8201a)在DESTINY系列研究的多个癌种中均显示出较好的抗肿瘤活性，在DESTINY-PanTumor 02的mUC队列中，针对HER2 2+/3+的经治mUC患者，其ORR为39%，中位PFS为7个月，中位OS为12.8个月，在EVP方案失败后是一合理选择。 SHR-A2102作为国产创新ADC，初步结果报告显示ORR为38.4%，mPFS为5.8个月，目前正在针对经治患者开展III期临床研究，有望填补国产同靶点药物空白。
Nectin-4 靶向 ADC
BT8009（Zelenectide pevedotin）
Zelenectide pevedotin（BT8009）是一款基于 Bicycle Therapeutics 的 Bicycle® 技术平台开发的多肽药物耦连物（Bicycle peptide toxin conjugate）。Duravelo-2（NCT06225596）是一项全球随机II/III期研究，旨在探索BT8009单药或联合帕博利珠单抗在局晚/转移性尿路上皮癌中的疗效、安全性以及最佳剂量方案[1]。不同于传统大分子 ADC，BT8009 分子量仅 4.2kDa，组织穿透能力更强。Duravelo-2 研究分初治、经治两大队列：一线初治 6mg/kg 联合帕博利珠单抗，可评估患者 ORR 57%，不良反应多为 1–2 级外周神经毒性，减量、停药率低；多线经治队列仍保持稳定抗肿瘤活性，目前研究披露的数据显示可能具有较低的皮肤毒性反应，是 Nectin-4 赛道极具潜力新型药物。
图 Zelenectide pevedotin的试验设计（Cohort 1及Cohort 2）
LY4052031
临床前肿瘤模型证实，EV治疗失败后的肿瘤细胞仍可持续表达 Nectin-4，提示耐药机制与载荷相关，而Nectin-4仍可作为治疗靶点利用。LY4052031 是新一代抗 Nectin-4 抗体药物偶联物，由 Fc 沉默型 IgG1 抗体、新型拓扑异构酶 I（TOPO 1）抑制剂 camp98（LSN3889710），使用可裂解肽连接子偶联制备，药物抗体比（DAR）均一为 8。在不同 Nectin-4 表达水平的肿瘤模型及 MMAE 耐药肿瘤模型中，LY4052031 均展现出强效体内抗肿瘤活性[2]。ASCO公布的NEXUS-01研究（Abstract 4508）I期初步结果显示， CYP2D6 活性评分（AS）为 0 的患者，药物暴露量大幅升高，黏膜炎、发热性中性粒细胞减少[4]风险显著上升，需要临床通过基因筛查规避重度毒性；在CYP2D6 AS≥0.5的患者中具有可耐受的安全性，总ORR为42%，既往接受拓扑异构酶 I（TOPO 1）抑制剂后未见应答（0/18），在EV失败后人群中ORR为33%，其中3.6mg/kg组的EV经治患者中ORR可达47%[3]。
图NEXUS-01研究疗效结果
SYS6002
SYS6002（CRB-701）是一款靶向Nectin-4、携带MMAE毒素的下一代ADC。它类似于EV，但通过新的连接子和DAR设计，提高稳定性、降低毒性。目前UC领域正在开展Ⅰ期探索，并进入SYS6002 vs EV的随机II期比较研究作为另一款在研Nectin-4 靶向ADC，其载荷为MMAE。早期临床数据正在积累中，有望丰富后线治疗选择。全部剂量可评估 85 例：客观缓解率 ORR 37.6%，疾病控制率 DCR 77.6%[4]。
图SYS6002的试验设计
图SYS6002的疗效
HER2靶向ADC：德曲妥珠单抗与SHR-A2102
BL-B01D1（izalontamab brengitecan，Iza-bren）是全球首个进入临床开发的 EGFR×HER3 双特异性抗体偶联药物（bispecific ADC），DAR值8，载荷为拓扑异构酶 I 抑制剂Ed-04。IZABRIGHT-Bladder01 是Iza-bren针对晚期/转移性尿路上皮癌开展的Ⅲ期随机研究。在Ⅱ期研究中，治疗组的BL-B01D1显示出较好的疗效信号：ORR达到44.1%，疾病控制率（DCR）达到88.2%；mPFS为7.3个月，中位缓解持续时间（mDoR）达11.3个月。进一步亚组分析显示，在既往仅接受1线治疗的患者中，ORR进一步提升至80%[5]。研究结果提示，Iza-bren在经治晚期尿路上皮癌患者中展现出具有潜力的抗肿瘤活性，为后续IZABRIGHT-Bladder01随机Ⅱ/Ⅲ期研究的开展提供了依据。
图 IZABRIGHT-Bladder01研究设计
Trop-2 靶向ADC：Dato-DXd
Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）是TROP-2靶向ADC，通过TROP-2抗体实现肿瘤细胞靶向递送，并携带拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd作为payload，通过诱导DNA损伤发挥抗肿瘤作用。TROP-2在尿路上皮癌中广泛表达，既往戈沙妥珠单抗折戟III期临床研究，但靶向TROP-2的ADC类药物仍在持续研发中，Dato-DXd成为继Nectin-4 ADC之后晚期UC领域的重要探索方向。在Ⅰ期TROPION-PanTumor01研究的UC队列中，Dato-DXd在既往接受多线治疗的晚期/转移性UC患者中显示出初步抗肿瘤活性，ORR达到27.8%，DCR达到77.8%，为后续随机研究奠定基础[6]。基于这一结果，TROPION-Urothelial03研究进一步开展，旨在评估Dato-DXd联合铂类化疗对比吉西他滨联合铂类化疗，在EV联合帕博利珠单抗治疗后进展的晚期/转移性UC患者中的疗效和安全性，目前该研究正在进行中，尚未公布Ⅲ期结果。
图TROPION-Urothelial03研究设计
04.
小结
从传统化疗、免疫单药，到 ADC 联合免疫成为一线基石，再到多靶点新一代 ADC 持续迭代，晚期尿路上皮癌正式迈入精准 ADC 治疗时代。以 RC48、BFv、SYS6002 为代表的国产创新 ADC 正努力实现弯道超车，有望大幅提升国内患者药物可及性。但 ADC 耐药后治疗、特异性不良反应管理、生物标志物精准分层仍是下一阶段临床探索核心方向。
参考文献
[1] Daniel P. Petrylak et al. Interim analysis results from Duravelo-2: Zelenectide pevedotin (zele; BT8009) in patients (pts) with previously treated locally advanced/metastatic urothelial carcinoma (la/mUC).. J Clin Oncol 44, 4566-4566(2026).DOI:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.4566
[2] Xin Gao et al. NEXUS-01, a phase 1 study of LY4052031, an antibody-drug conjugate targeting Nectin-4 in participants with advanced or metastatic urothelial carcinoma or other solid tumors.. J Clin Oncol 43, TPS900-TPS900(2025).DOI:10.1200/JCO.2025.43.5_suppl.TPS900
[3] Gopa Iyer et al. Initial results from NEXUS-01, a phase 1 study of LY4052031, an antibody-drug conjugate targeting Nectin-4, in participants with advanced or metastatic urothelial carcinoma.. J Clin Oncol 44, 4508-4508(2026).DOI:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.4508
[4] Yao Zhu et al. A phase 1b study of SYS6002 in advanced solid tumors.. J Clin Oncol 44, 4579-4579(2026).DOI:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.4579
[5] Xiaojie Bian et al. Efficacy and Safety of BL-B01D1 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Phase II Clinical Trial. J Clin Oncol 43, 3505-3515(2025).DOI:10.1200/JCO-25-00109
[6] Aaron Lisberg et al. Datopotamab deruxtecan in locally advanced/metastatic urothelial cancer: Preliminary results from the phase 1 TROPION-PanTumor01 study.. J Clin Oncol 42, 603-603(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.4_suppl.603
杨恺惟 教授
副主任医师
临床医学博士
北京大学第一医院泌尿外科
美国杜克大学免疫学系访问学者
承担二十余项多中心临床注册研究Sub-I
主持北京市自然科学基金一项
发表SCI十余篇，在EAU、ASCO-GU会议进行壁报展示