在晚期乳腺癌的系统治疗中，如何精准识别并有效清除肿瘤细胞，一直是肿瘤生物学和临床药理学领域的重要研究方向。随着医学界对肿瘤微环境及肿瘤异质性认识的不断深入，传统单一靶向阻断策略在部分患者中的治疗局限逐渐显现。特别是在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）低表达或HER2超低表达的乳腺癌亚型中，如何实现精准靶向治疗曾长期是临床难题。近年来，新一代HER2抗体偶联药物（ADC）凭借创新的药物设计和独特的作用机制，为既往接受内分泌治疗后疾病进展的晚期患者提供了新的治疗选择，也进一步拓展了HER2靶向治疗的适用人群[1]。
在晚期乳腺癌的系统治疗中，如何精准识别并有效清除肿瘤细胞，一直是肿瘤生物学和临床药理学领域的重要研究方向。随着医学界对肿瘤微环境及肿瘤异质性认识的不断深入，传统单一靶向阻断策略在部分患者中的治疗局限逐渐显现。特别是在激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）低表达或HER2超低表达的乳腺癌亚型中，如何实现精准靶向治疗曾长期是临床难题。近年来，新一代HER2抗体偶联药物（ADC）凭借创新的药物设计和独特的作用机制，为既往接受内分泌治疗后疾病进展的晚期患者提供了新的治疗选择，也进一步拓展了HER2靶向治疗的适用人群[1]。
一、寻找隐秘的靶点：晚期乳腺癌微环境中的治疗挑战
发生发展高度依赖雌激素信号通路，因此内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为临床标准治疗方案。然而，在持续的治疗压力下，肿瘤细胞会不断发生克隆演化，激活多种替代性信号通路，最终导致获得性内分泌耐药。
当患者进入转移性阶段并出现内分泌治疗进展后，后续治疗选择面临新的挑战。对于HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性）以及HER2超低表达（IHC 0但存在微弱膜染色）的患者，传统抗HER2单克隆抗体治疗通常难以获得明确临床获益[1]。
这是因为，传统抗HER2单克隆抗体主要通过阻断HER2介导的下游信号传导、抑制受体活化，并介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）发挥抗肿瘤效应。这类机制通常需要肿瘤细胞表面存在较高水平HER2表达，才能实现充分的药物结合和持续的生物学作用。当HER2表达较低时，传统HER2靶向药物的治疗效果受到明显限制，因此，这部分患者在内分泌治疗耐药后，过去多转向以传统化疗为主的系统治疗。
二、重构靶向递送模式：新一代HER2 ADC的药理学设计
为了突破HER2低表达带来的治疗瓶颈，抗体偶联药物（ADC）应运而生。ADC通常由三部分组成：能够特异性识别靶点的单克隆抗体、高效细胞毒性载荷以及连接两者的连接子[2]。
这种设计改变了传统HER2靶向治疗的思路。对于新一代HER2 ADC而言，HER2不再仅仅是需要被阻断的信号分子，更成为将细胞毒性载荷精准递送至肿瘤细胞内部的重要靶向入口。
- 靶向识别与受体内吞：药物分子进入血液循环后，其抗体部分能够以极高的亲和力，特异性结合肿瘤细胞表面的微量HER2蛋白。结合后，通过受体介导的内吞作用，ADC分子被包裹在内体中吞入肿瘤细胞内部。
- 连接子裂解与载荷释放：进入细胞后，包含ADC分子的内体与溶酶体融合。新型HER2 ADC采用了特殊设计的四肽可裂解连接子，在溶酶体内特定酶类（如组织蛋白酶）的作用下，连接子发生断裂，从而在肿瘤细胞内部精准释放高活性的细胞毒性分子[2]。
- 较高药物抗体比（DAR）的递送优势：与早期ADC相比，部分新一代HER2 ADC具有较高的药物抗体比（drug-to-antibody ratio，DAR）（如约8），即每个抗体分子能够携带更多细胞毒性载荷。当ADC被肿瘤细胞内吞后，即使HER2表达水平较低，也能够向细胞内递送更多有效载荷，从而诱导DNA损伤、抑制细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡。
三、克服肿瘤异质性的关键机制：“旁观者效应”
在真实的肿瘤微环境中，乳腺癌组织具有高度的异质性。在同一个实体瘤中，表达微量HER2的细胞与完全不表达HER2的细胞往往混合交织生长。这一病理特征解释了为何仅依靠单一靶向结合难以彻底清除整个肿瘤病灶。新型HER2 ADC之所以能够在靶点少甚至分布不均的HER2低/超低表达群体中取得显著疗效，其最核心的机制在于强大的“旁观者效应”[2]。
部分新一代HER2 ADC采用具有较强膜通透性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂作为载荷。当ADC进入HER2表达细胞并释放载荷后，部分游离药物可穿过细胞膜扩散至邻近肿瘤细胞，对周围HER2表达较低甚至未表达HER2的肿瘤细胞产生一定的杀伤作用。
这一机制突破了传统HER2靶向治疗对高表达HER2的依赖，在一定程度上克服了肿瘤异质性带来的治疗限制，使HER2低表达和HER2超低表达患者也有机会从HER2靶向治疗中获益[1,2]。
四、跨越内分泌耐药屏障：临床转化与规范应用
基础研究的突破最终推动了临床治疗策略的发展。基于上述药理学设计及旁观者效应，新一代HER2 ADC为既往接受内分泌治疗后疾病进展的HR阳性HER2低表达或HER2超低表达晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
基于DESTINY-Breast06等临床研究结果，目前我国已批准新一代HER2 ADC用于既往在转移性疾病阶段接受一种或一种以上内分泌治疗后疾病进展、不可切除或转移性HR阳性、HER2低表达或HER2超低表达成人乳腺癌患者的治疗[1]。
对于这一特定患者群体，内分泌治疗仍是疾病早期的重要基础治疗；而当疾病出现内分泌耐药并进一步进展时，新一代HER2 ADC则提供了基于机制创新的后续治疗策略。通过提高药物向肿瘤组织的选择性递送，并结合旁观者效应，其能够在HER2表达较低的肿瘤中实现更有效的抗肿瘤作用，为患者带来具有临床意义的疾病控制和生存获益。
随着对HER2表达谱及肿瘤微环境认识的不断深入，新一代HER2 ADC不仅拓宽了HER2靶向治疗的适用范围，也为乳腺癌精准治疗的发展提供了新的思路。未来，随着HER2检测技术不断优化以及更多循证医学证据积累，HER2低表达及HER2超低表达患者有望获得更加精准、个体化的治疗方案。
▌参考文献：
[1] Zheng ZN, Ye XH, Shen XB, Li T, Guo J. Advances in Targeted Therapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Low Tumors: From Trastuzumab to Antibody-Drug Conjugates. World J Oncol. 2026 Mar 5;17(2):129-142.
[2] Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.