唾液腺癌是一类小众但高度异质的头颈部恶性肿瘤，其中唾液导管癌恶性程度高、极易远处转移，晚期阶段长期缺乏标准化全身治疗手段。传统化疗毒副反应重，HER2靶向治疗仅能覆盖少数基因扩增患者，临床亟需低毒、高效、可长期维持的非化疗方案。雄激素受体（AR）在绝大多数唾液导管癌中高表达，是极具潜力的治疗靶点，但既往单用AR抑制剂或单纯LHRH激动剂临床获益有限，联合雄激素阻断（CAB）的价值一直缺少高质量前瞻性证据支撑。
编者按：唾液腺癌是一类小众但高度异质的头颈部恶性肿瘤，其中唾液导管癌恶性程度高、极易远处转移，晚期阶段长期缺乏标准化全身治疗手段。传统化疗毒副反应重，HER2靶向治疗仅能覆盖少数基因扩增患者，临床亟需低毒、高效、可长期维持的非化疗方案。雄激素受体（AR）在绝大多数唾液导管癌中高表达，是极具潜力的治疗靶点，但既往单用AR抑制剂或单纯LHRH激动剂临床获益有限，联合雄激素阻断（CAB）的价值一直缺少高质量前瞻性证据支撑。
近日，Journal of Clinical Oncology（JCO）发表的DISCOVARY Ⅱ期研究，是全球首个前瞻性评估新一代AR抑制剂达罗他胺单药、联合戈舍瑞林用于AR阳性晚期唾液腺癌的多中心临床试验。研究清晰证实：单纯达罗他胺抗肿瘤作用微弱，而达罗他胺联合戈舍瑞林的全通路雄激素阻断策略可实现近45%客观缓解率，中位无进展生存期较单药延长一倍，且不良反应更轻、患者生活质量稳定维持。
该研究填补了晚期AR阳性唾液腺癌内分泌治疗的高级别证据空白，为不耐受化疗、HER2阴性、老年体弱患者提供了全新的免化疗治疗选择，也为临床建立“AR常规检测+内分泌靶向优先”的诊疗思路提供了关键依据，值得头颈肿瘤、内分泌肿瘤临床医生重点关注。
一、研究背景
唾液腺癌（SGC）占全部头颈部恶性肿瘤的5%～7%，属于罕见上皮源性肿瘤，病理亚型繁杂；其中唾液导管癌（SDC）侵袭性最强，一旦进展至不可切除局部晚期（LA）或复发/转移（R/M）阶段，患者中位总生存期通常不足2年，全球尚无统一标准全身治疗方案。
当前临床困境十分突出：
1.细胞毒性化疗是晚期患者主要姑息手段，但有效率偏低、骨髓抑制、消化道反应等毒性显著，老年、基础疾病多患者耐受差；
2.HER2靶向药物仅适用于HER2过表达/扩增人群，覆盖患者比例有限；
3.免疫单药在唾液腺癌中整体应答率低，获益人群难以筛选。
AR在70%～90%唾液导管癌中呈阳性表达，是公认的核心驱动靶点。既往临床探索显示：一代抗雄药物、恩扎卢胺单药、LHRH激动剂单用均疗效欠佳；而小样本回顾性与Ⅱ期研究提示，AR抑制剂联合LHRH激动剂的联合雄激素阻断（CAB）能更全面抑制雄激素信号，抗肿瘤活性更强。
达罗他胺为第二代非甾体AR信号抑制剂，拥有AR结合亲和力，血脑屏障穿透率极低，在前列腺癌Ⅲ期研究中已证实联合雄激素剥夺治疗（ADT）疗效与安全性优异。但此前尚无前瞻性试验验证其在唾液腺癌中的价值。为此日本12家中心联合开展DISCOVARY序贯双队列Ⅱ期研究（NCT05694819），头对头探索达罗他胺单药、达罗他胺联合戈舍瑞林两种内分泌方案的临床价值。
二、研究设计与入组人群
DISCOVARY为开放标签、多中心、序贯非随机双队列Ⅱ期研究，两个队列分阶段入组，仅做描述性探索对比，未预设统计学优效性检验：
1.单药队列（2020.4~2021.2）：达罗他胺600 mg口服，每日2次；累计入组30例，6例筛选失败，最终24例接受治疗；
2.联合CAB队列（2022.10~2023.8）：达罗他胺600 mg bid+戈舍瑞林3.6 mg皮下注射，每28天1次；累计入组34例，1例筛选失败，最终33例接受治疗。
核心入排标准
1.年龄≥20周岁，病理确诊不可切除局部晚期/复发转移性唾液腺癌，存在RECISTv1.1可测量病灶，ECOG PS 0~2分，肝肾功能、造血功能达标；
2.既往未接受任何AR抑制剂、GnRH激动剂、CYP17抑制剂等内分泌抗肿瘤治疗；
3.单药队列：中心病理免疫组化确认AR阳性（细胞核染色≥1%），仅纳入唾液导管癌、非特异性腺癌、多形性腺瘤癌变；
4.联合队列：初筛可采用本地病理AR检测，不限病理亚型；所有样本后续统一中心复核AR表达，2例中心判定AR阴性患者剔除疗效分析集（mFAS=31）。
基线人群特征
全部57例治疗患者以男性为主，多数ECOG 0分，伴远处转移（肺、远处淋巴结、骨为高发转移部位），原发肿瘤最常见于腮腺；约半数患者既往接受含铂系统化疗。联合队列唾液导管癌占比更高，两组基线特征仅做描述统计，未进行组间差异检验。
三、给药方案与评估标准
1、治疗给药
28天为1个治疗周期，持续用药直至疾病进展、不可耐受毒性、患者撤回知情同意或研究者评估终止；达罗他胺可依据毒性调整剂量，戈舍瑞林不允许减量。
2、疗效与安全评估
- 肿瘤影像学评估：每8周复查CT/MRI；单药队列由研究者评估疗效，联合队列采用盲态独立中心阅片（ICR）判定靶病灶缓解；
- 不良反应：全程监测至末次给药后28天，依据CTCAE v5.0分级；
- 生活质量：采用EQ-5D-5L、EQ-VAS量表，基线、每周期、治疗结束时评估。
研究终点
1.主要终点：客观缓解率（ORR）；
2.次要终点：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、临床获益率CBR（CR/PR/≥24周稳定SD）、疾病控制率DCR（CR/PR/≥6周SD）、安全性、患者生活质量；
3.探索终点：AR表达水平、Ki-67指数与治疗应答的相关性，本地与中心AR检测一致性。
四、核心疗效数据
1、ORR
- 达罗他胺单药队列（n=24，FAS集）：研究者评估ORR仅8.3%（90%CI：1.5~24.0），仅2例达到PR，无CR；DCR 为54.2%，CBR为41.7%；
- 达罗他胺+戈舍瑞林联合队列（n=31，mFAS集）：中心独立阅片ORR高达45.2%（90%CI：29.7~61.3），成功达到研究预设疗效终点；包含1例CR、13例PR；DCR 64.5%，CBR 51.6%。
图1. 两队列肿瘤缩小瀑布图
瀑布图直观可见：联合队列超半数患者靶病灶最大径缩小超过30%，满足PR判定标准；单药队列仅极少数患者出现显著肿瘤退缩，单药抑瘤活性十分有限（图1）。
3、生存获益数据
单药队列的中位PFS为5.7个月（95%CI：1.9~15.2）；而联合队列的中位PFS为13.1个月（95%CI：2.0～未达到），无进展生存实现翻倍（图2）。
图2. PFS生存曲线
两组中位OS均未达到；12个月OS率单药队列为91.3%、联合队列为87.0%，整体长期生存预后良好（图3）。
图3. OS生存曲线
单药队列中位DOR为14.7个月；联合队列中位DOR延长至18.2个月，肿瘤缓解更持久。数据截止时，联合队列仍有39.4%（13例）患者持续治疗；单药队列全部患者均终止用药，疾病进展为主要停药原因。
3、亚组探索结果
1.联合方案获益不受既往系统治疗影响：5例既往接受抗HER2治疗患者中，3例PR、1例SD、1例PD；
2.未发现ORR与AR表达强度、Ki-67增殖指数存在明确关联；仅小样本提示AR表达＜70%患者无客观缓解，需扩大样本验证；
3.本地病理与中心病理AR检测一致性93.9%，临床常规IHC检测AR状态可靠性高。
五、安全耐受性与患者生活质量
两种内分泌方案整体耐受性良好，无任何治疗相关死亡，不良反应以1~2级轻度毒性为主：
单药队列（n=24）中，≥3级不良反应发生率37.5%；3例发生严重治疗相关不良事件（过敏性休克、药物性皮炎、横纹肌溶解）；特征性内分泌不良反应为男性乳房发育（20.8%）；4例剂量下调、6例短暂停药、3例永久终止治疗。
联合队列（n=33）中，≥3级不良反应仅18.2%，毒性显著优于单药组；仅3例可控严重不良反应（达罗他胺相关过敏发热、双药相关弥散性血管内凝血），无4/5级重度毒性；内分泌不良反应仅乏力（9.1%）、潮热（6.1%），无男性乳房发育（戈舍瑞林抑制睾酮生成，规避该不良反应）；仅1例达罗他胺减量，永久停药仅2例。
研究全程还采用EQ-5D-5L、EQ-VAS评估乐患者生活质量：联合队列EQ-VAS评分出现小幅改善，达到临床最小重要差异阈值；单药队列评分小幅波动，无持续性显著下降；EQ-5D所有功能维度均未观察到有临床意义的持续恶化，两种内分泌方案均可稳定维持晚期肿瘤患者生活质量。
六、研究讨论与临床启示
1、联合雄激素阻断疗效显著优于单纯AR抑制剂
从机制上看，单用达罗他胺仅阻断肿瘤细胞AR受体，会通过负反馈升高循环睾酮，残留雄激素持续激活通路；戈舍瑞林抑制性腺雄激素合成，从源头切断配体，叠加达罗他胺高亲和力受体拮抗，实现雄激素信号全通路阻断，这也是联合方案缓解率、PFS大幅提升的核心原因。
2、填补免化疗治疗空白，适配多类临床人群
晚期唾液腺癌传统以化疗为基础，但骨髓、消化道毒性限制长期使用；抗HER2治疗仅覆盖小部分人群。达罗他胺联合戈舍瑞林给药便捷（口服+每月皮下注射）、低毒、可长期维持，可作为免化疗姑息优选方案，尤其适合HER2阴性、高龄、合并基础疾病不耐受化疗、化疗后进展的AR阳性唾液腺癌患者。
3、研究客观局限性（临床解读需谨慎）
- 序贯非随机双队列设计，无法通过统计学直接证实联合方案优于单药；两组入组时段、基线病理亚型、既往治疗存在混杂因素；
- 入组人群以唾液导管癌为主，结论难以直接推广至其他罕见唾液腺病理亚型；
- 未前瞻性收集HER2分层数据，无法明确内分泌治疗与抗HER2药物的最优治疗序贯；
- AR低表达亚组样本量极小，暂无法确定最佳AR阳性临界值。
编后语
Ⅱ期DISCOVARY试验是全球首项前瞻性证实达罗他胺联合戈舍瑞林在AR阳性不可切除/复发转移唾液腺癌具备强效抗肿瘤活性的临床试验。单纯达罗他胺单药缓解率不足10%，临床价值有限；而达罗他胺联合戈舍瑞林联合雄激素阻断方案客观缓解率达45.2%，中位PFS翻倍，缓解持续时间更长，重度不良反应发生率更低。总之，该方案或可为这类罕见难治恶性肿瘤提供低毒免化疗新选择，有望重塑AR阳性晚期唾液腺癌的全身治疗策略，亟待Ⅲ期临床试验进一步验证其长期生存获益。
参考文献
Okano S, Tahara M, Tsukahara K, Otsuka T, Kano S, Nagaoka M, Uryu H, Sano D, Nishio N, Ono K, Ohkoshi A, Hanazawa T, Shinoda S, Takeda Y, Yamamoto K, Kiyota N. Darolutamide Alone and in Combination With Goserelin in Androgen Receptor-Positive Salivary Gland Carcinoma: Results From the Phase II DISCOVARY Trial. J Clin Oncol. 2026 Aug 3:JCO2503028.