乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。回顾其百年来的诊疗历程，从最初将乳腺癌视为局部区域性疾病、以手术治疗为主，到逐渐认识到其全身性疾病属性、系统性治疗得以发展，再到基于分子分型的“分型而治”成为临床共识，每一次变革都推动着患者生存预后的显著改善。而如今，随着基因检测技术的不断进步，乳腺癌的治疗模式正在分子分型的基础上，进一步走向基于基因检测的精准治疗。日前，乳腺癌北方沙龙在青岛成功召开。江苏省人民医院殷咏梅教授以“识微知远——乳腺癌精准诊疗从分型到基因的演进之路”为题，系统梳理了乳腺癌诊疗策略的沿革与突破，深入阐释了从分子分型到基因驱动的精准治疗新图景。本文特将讲课精华内容进行整理，以期为临床实践提供参考与启发。
编者按：乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤。回顾其百年来的诊疗历程，从最初将乳腺癌视为局部区域性疾病、以手术治疗为主，到逐渐认识到其全身性疾病属性、系统性治疗得以发展，再到基于分子分型的“分型而治”成为临床共识，每一次变革都推动着患者生存预后的显著改善。而如今，随着基因检测技术的不断进步，乳腺癌的治疗模式正在分子分型的基础上，进一步走向基于基因检测的精准治疗。日前，乳腺癌北方沙龙在青岛成功召开。江苏省人民医院殷咏梅教授以“识微知远——乳腺癌精准诊疗从分型到基因的演进之路”为题，系统梳理了乳腺癌诊疗策略的沿革与突破，深入阐释了从分子分型到基因驱动的精准治疗新图景。本文特将讲课精华内容进行整理，以期为临床实践提供参考与启发。
分型而治
基于乳腺癌“分子分型”的经典治疗策略
2000年，Perou等利用包含8102个人类基因的cDNA微阵列技术，首次对乳腺癌组织的基因表达谱进行了全景分析。研究发现，这些肿瘤的基因表达模式可以形成独特的“分子肖像”，并能划分为具有不同基因表达特征的固有分子亚型。这一里程碑式的发现，标志着乳腺癌“分子分型”理念的正式诞生。2009年，Parker团队在此基础上，通过检测乳腺肿瘤组织中55个基因的表达，再根据基因的表达水平对乳腺癌进行分子分型，成功构建了“PAM50分子分型”。
2011年后，临床中通常采用ER/PR、HER2和Ki-67的IHC结果作为替代“分子分型”的方案。这四个关键生物标志物的发现各有其历史节点：1967年Jensen等人首次在乳腺癌细胞上鉴定出ER和PR受体；1977年他莫昔芬获批开启内分泌治疗时代；1983年Gerdes等人发现Ki-67单克隆抗体；1993年，研究人员成功克隆出编码Ki-67蛋白的基因，此后它成为标记细胞增殖活动的黄金指标。1984年罗伯特·温伯格发现HER2/neu基因，1998年曲妥珠单抗获批开启抗HER2治疗时代。
随着乳腺癌诊疗的不断发展，研究者发现ER/PR受体、HER2受体、Ki-67指数等4个IHC指标与乳腺癌分子分型高度相关，故而在临床实践中通常采用这4个指标的IHC结果来确定“分子分型”，将乳腺癌划分为Luminal A型、Luminal B型、HER2阳性型和三阴性乳腺癌（TNBC）。乳腺癌不同分子分型中HR+亚型占比最多，同时依据不同亚型的肿瘤特性，需采取不同的治疗策略。
HR+乳腺癌
从内分泌治疗到精准靶向联合
HR+乳腺癌是最常见的亚型，以内分泌治疗为基础的治疗策略贯穿全程。从1977年他莫昔芬开启内分泌治疗时代，到芳香化酶抑制剂（AIs）、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）和选择性雌激素受体降解剂（SERDs）的不断涌现，内分泌药物的发展从整体上改善了HR+晚期乳腺癌的治疗预后。然而，内分泌耐药始终是制约疗效提升的关键瓶颈。近年来，随着对耐药机制和靶点的深入理解，HR+乳腺癌克服内分泌耐药精准治疗展现出的新的图景，患者治疗格局也在不断被重塑。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗：引领一线治疗革新
Cyclin D-CDK4/6通路是驱动HR+乳腺癌细胞周期进程的核心通路。CDK4/6抑制剂通过阻断该通路、阻止细胞由G1期向S期过渡，从而有效抑制肿瘤细胞增殖和生长。PALOMA-2、MONARCH-3、MONARCH-2/7等多项临床研究证实，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准一线治疗方案。2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》中，对于未经内分泌治疗的患者，AI联合CDK4/6抑制剂为I级推荐。对于内分泌治疗失败的患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群同样可显著延长无进展生存期（PFS）。
值得一提的是，随着国产原研CDK4/6抑制剂相关研究成果的相继公布，达尔西利、来罗西利、吡咯西利等均已在我国获批上市并进入临床实践。这些国产药物的问世，不仅大幅提升了药物的可及性与经济性，更通过差异化的分子结构设计（如对骨髓抑制谱系的优化、规避潜在肝毒性等）丰富了临床选择空间，使医生能够根据患者基线特征进行个体化用药决策。此外，2026版《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》首次纳入全球首款CDK2/4/6多靶点抑制剂库莫西利，这一里程碑式更新标志着细胞周期靶向治疗正从“广谱双靶”的通路阻断，迈入“精准多靶”协同抑制的新阶段。
PAM通路抑制剂：精准破解耐药困局
PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路过度激活发生在约50%的HR+/HER2-转移性乳腺癌中，是CDK4/6抑制剂和内分泌治疗耐药的重要机制之一。针对这一通路，多种精准靶向药物应运而生。对于既往接受过内分泌治疗且存在PIK3CA突变或PIK3CA/AKT1/PTEN改变的HR+/HER2-转移性乳腺癌患者，PI3K抑制剂和AKT抑制剂提供了更为精准的治疗选择。基于INAVO120研究结果，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群的三联方案在国内获批上市，为内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者带来了新的治疗希望。基于CAPItello-291研究结果，AKT抑制剂卡匹色替联合氟维司群方案在国内获批上市为转移性阶段至少接受过一种内分泌治疗后疾病进展，或在辅助治疗期间或完成辅助治疗后12个月内复发的HR+/HER2-且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌患者带来了更多治疗选择。
口服SERD：靶向ESR1突变的新利器
ESR1基因编码ERα蛋白，其突变可诱导ERα的非配体依赖性激活，进一步导致ER构象改变，并可能导致ER阳性乳腺癌中内分泌治疗耐药。ESR1突变是内分泌治疗后的获得性突变，在AI治疗的转移性乳腺癌患者中突变率为20%-40%。以口服SERD为代表的新型内分泌药物精准靶向ESR1突变，破解了内分泌耐药困局。EMBER-3研究显示，依仑司群（Imlunestrant）单药可显著延长ESR1突变患者的PFS，并获得有临床意义的OS延长，mOS达34.5个月；其中，中国人群与全球人群的PFS获益一致。依仑司群联合阿贝西利用于ESR1突变患者的中位PFS进一步延长至11.1个月，且在CDK4/6抑制剂经治ESR1突变及ESR1和PI3K通路共突变患者中PFS获益一致。依仑司群已在中国获批，成为首个且目前唯一获批的新型口服SERD。
ADC药物：后内分泌治疗时代的新选择
对于不适合继续内分泌治疗的患者，抗体偶联药物（ADC）提供了重要的治疗选择。基于DB-04/06、TROPiCS-02、TROPION-Breast01、OptiTROP-Breast02等研究结果的公布，德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）、德达博妥单抗（Dato-DXd）和芦康沙妥珠单抗（sac-TMT）等多款ADC药物在我国分别获批相关适应症，为临床患者的个体化治疗提供了丰富的选择。
从分子分型到基因检测的精准指导，乳腺癌的诊疗模式正在经历深刻变革。展望未来，HR+/HER2-乳腺癌的精准治疗将朝着以下几个方向持续演进：1、更精细的“分子地图”：精准治疗模式创新——Luminal乳腺癌“复旦四分型”等新的分型体系正在探索克服耐药的新策略；新型靶点开发——FGFR突变、CDK2、CDK7、CDK9等潜在治疗靶点正在被不断发掘。2、更智能的“动态导航”：循环肿瘤细胞（CTCs）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等液体活检技术：可用于监测治疗效果、发现微小残留病灶、提前识别耐药。3、更强大的“智慧大脑”：多维度数据整合——整合基因组、转录组、蛋白组等多组学数据，构建精准预后模型，指导个体化治疗决策。
HER2+乳腺癌
抗HER2治疗的迭代升级
自1998年曲妥珠单抗获批以来，抗HER2治疗药物的发展极大改善了HER2+晚期乳腺癌患者的生存预后。从大分子单抗（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗等）到小分子TKI（拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼、图卡替尼），再到HER2 ADC（T-DXd、T-DM1、博度曲妥珠单抗等），药物种类的不断丰富推动着治疗格局的持续演进。如今，抗HER2治疗已形成大分子单抗、小分子TKI和HER2 ADC三大类药物并驾齐驱的格局，HER2阳性乳腺癌治疗正在进入一个更加精准和精细化管理的新时代。
三阴性乳腺癌
从化疗困局到多元突破
三阴性乳腺癌是乳腺癌中恶性程度最高、预后最差的亚型。长久以来，化疗是晚期TNBC的主要治疗方式，但疗效有限。为破解这一困局，学界围绕TNBC的分子异质性展开了系统探索。随着精准治疗的深入，多种靶向或免疫治疗曙光初现，为晚期TNBC患者治疗提供了更多改善预后的可能。
复旦四分型开启精准治疗新篇章：2016年，邵志敏教授团队提出“复旦四分型”，随后几年团队验证分型并揭示基于分子分型的靶向药物选择是TNBC精准治疗的重要依据。
PARP抑制剂为携带gBRCA突变的HER2-乳腺癌提供了精准治疗选择：约6.0%的乳腺癌患者携带BRCA1/2致病性胚系突变，BRCA1/2突变频率与发病年龄、肿瘤家族史以及分子分型相关。BRCA突变导致同源重组通路缺陷，PARP抑制剂通过合成致死效应精准杀伤肿瘤细胞。当前奥拉帕利、他拉唑帕利和氟唑帕利等多款PARP抑制剂已在国内外获批用于gBRCAm的HER2阴性转移性乳腺癌。
与其他乳腺癌亚型相比，TNBC与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）浸润增多、PD-L1表达升高以及更高的基因组不稳定性相关，具有独特的免疫特性。基于TNBC的独特免疫特性，免疫检查点抑制剂开启了晚期TNBC治疗新篇。基于KEYNOTE-355、TORCHLIGHT等研究结果的公布，帕博利珠单抗、特瑞普利单抗等PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗，在PD-L1阳性患者中显著改善PFS，已在TNBC晚期一线治疗中获批相关适应症。
ADC药物的问世，为长期依赖化疗且疗效有限的晚期TNBC带来了重要突破。目前，以SG为代表的Trop-2 ADC率先获批用于既往接受过至少两种系统治疗（其中至少1种治疗针对转移性疾病）的晚期TNBC患者。基于OptiTROP-Breast01研究，芦康沙妥珠单抗已在国内获批用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者。同时，T-DXd在HER2低表达TNBC中也展现了出良好前景。多种ADC药物的涌现，正在深刻改变TNBC的治疗格局。
结语
分子分型奠定了乳腺癌“分型而治”的基石。通过ER、PR、HER2及Ki-67等关键生物标志物的分层判定，实现了对肿瘤生物学行为的精准分类，为不同亚型患者制定标准化治疗方案提供了循证依据。而随着对乳腺癌耐药机制、信号通路调控的深入探索，乳腺癌的诊疗模式正在从单一内分泌治疗向联合靶向、克服耐药的精准化方向转变。从“一刀切”到“分型而治”，从“分型而治”到“基因指导的精准治疗”，乳腺癌诊疗的每一次跃迁，都是对人类生命健康的更深层守护。识微知远，方能在微观世界中开辟宏观未来。
殷咏梅 教授
江苏省人民医院
二级教授，主任医师，博导
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
第19届St. Gallen国际乳腺癌大会专家团成员
CSCO乳腺癌专家委员会主任委员
中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
CSCO BC 指南执笔专家