近日，中国NMPA正式批准新型CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）来罗西利（Lerociclib）治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者的两个适应症：与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。本期采访中，湖北省肿瘤医院吴新红教授从CDK4/6i治疗乳腺癌的机制优化层面，解读来罗西利的药物机制优势；以及从获批适应症的两项关键III期临床研究，总结来罗西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性特征。
编者按：近日，中国NMPA正式批准新型CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）来罗西利（Lerociclib）治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者的两个适应症：与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。本期采访中，湖北省肿瘤医院吴新红教授从CDK4/6i治疗乳腺癌的机制优化层面，解读来罗西利的药物机制优势；以及从获批适应症的两项关键III期临床研究，总结来罗西利治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性特征。
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《肿瘤瞭望》：能否介绍一下CDK4/6i治疗乳腺癌的发展史，以及其在治疗HR+/HER2-乳腺癌中的临床地位？
吴新红教授：细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）是细胞分裂的重要调节剂，初代CDK小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的靶点较为广泛，导致不良反应严重而未能应用于临床。此后的研发聚焦于选择性CDK抑制剂如哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利，聚焦靶点CDK4&6，进一步提升了疗效及安全性，CDK抑制剂历经多年的发展更新，从广泛的CDK激酶抑制发展至更加精准的选择性CDK4/6抑制，使其在乳腺癌中的疗效和安全性得到进一步改善。随着众多循证医学证据的积累，CDK4/6i在HR+/HER2-乳腺癌中发挥着越来越重要的“基石”作用。按照患者类型和疾病阶段，目前已上市的CDK4/6i应用场景包括：晚期绝经前患者一线治疗、晚期绝经后患者一线/二线治疗以及早期高危患者的强化辅助治疗等虽然CDK4/6i已成为“基石”，但对更高效、安全的CDK4/6i的研发仍未停止过。近年来，对靶点更加精准、安全性更高的新型CDK4/6i的临床研究不断涌现。在未来将会为临床患者提供更好的选择。
02
《肿瘤瞭望》：近日，中美合作开发的新型CDK4/6i来罗西利在国内正式获批。从药物机制和结构来看，该新型CDK4/6i具有怎样的特征？
吴新红教授：如前所述，CDK4/6i的发展趋于越来越精准地抑制靶点，以提高疗效和减少毒副作用。增强抑制CDK4可能与提高乳腺癌疗效相关。目前已经上市的CDK4/6i，在疗效和安全性特征方面存在一定的差异[1，4]，尤其是血液毒性、胃肠道毒性较为显著的CDK4/6i，可能使部分患者无法耐受，导致治疗终断而影响最终的治疗效果；而一些特殊不良事件，如静脉血栓栓塞（VTE）、间质性肺病（ILD）、心电图QT间期延长、肝酶升高等，临床需要进行特殊监测而导致医疗费用增加。
新型CDK4/6i来罗西利在结构上引入三并环&螺旋结构，可提升对CDK4靶点的结合亲和力，降低与非靶标蛋白的结合概率，从而减少脱靶效应[5]。激酶选择性分析图谱显示，来罗西利仅对CDK4产生抑制作用，而其他CDK4/6i可对多种激酶产生抑制作用[5-7]；此外，来罗西利对CDK4的半抑制浓度（IC50）仅为1nmol/L，在肿瘤组织中可以高度富集并长时间滞留，这些都表明来罗西利具有“高选择、强抑制”的药物特征，可转化高效、低毒的治疗优势。
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《肿瘤瞭望》：此次来罗西利获批HR+/HER2-晚期乳腺癌的2个适应症，包括联合AI用于初始治疗，以及联合氟维司群用于ET经治患者。能否介绍一下相关的循证医学证据中，来罗西利所表现的疗效和安全性？
吴新红教授：这次来罗西利获批的2个适应症，主要基于初始治疗的LEONARDA-2研究和ET经治患者的LEONARDA-2研究。这两项研究都是完全针对中国患者的III期临床研究[8-9]，入组患者相对而言更加宽泛，包含了绝经前和绝经后患者，以及具有高危因素特征（如内脏转移、高肿瘤负荷等）的患者，能够更好地反映中国乳腺癌的临床实践。
从疗效结果来看，这两项研究都取得了阳性结果。在初治患者的LEONARDA-2研究中，研究者评估来罗西利+来曲唑组和安慰剂+来曲唑组的PFS分别为NR和16.56个月，疾病进展或死亡风险显著降低53.6%（HR 0.464；95%CI：0.293~0.733；P=0.0004）；其中，内脏转移（HR 0.420）、高肿瘤负荷（转移部位数≥3）（HR 0.399）等难治性患者也有非常不错的PFS获益。在ET经治的LEONARDA-1研究中，研究者评估来罗西利+氟维司群组的中位PFS达到了安慰剂+氟维司群组的2倍（11.07 vs 5.49个月），疾病进展或死亡风险显著降低54.9%（HR 0.451，95%CI：0.311~0.656，P＜0.0001）；而且肝转移（HR 0.487）、原发耐药（HR 0.374）、高肿瘤负荷（转移器官数目≥4）（HR 0.326）、复发转移期接受过一线化疗（HR 0.286）等难治性患者同样显示有非常好的PFS获益。
△LEONARDA-2研究：研究者评估PFS及亚组分析
△LEONARDA-1研究：研究者评估PFS及亚组分析
在安全性方面，来罗西利显示了低血液毒性和胃肠道毒性的特征。LEONARDA-2研究中，来罗西利组中的4级中性粒细胞减少发生率仅为5.1%，仅有1例（0.7%）患者因宫颈癌而非来罗西利导致停药；而LEONARDA-1研究中，4级中性粒细胞减少发生率同样仅为5.1%，并且没有发生≥3级的腹泻，仅有1例（0.7%）患者因不良事件导致停药。此外，这两项研究均没有ILD、VTE等特殊不良事件发生，心脏QT间期延长的发生率与对照组相当。
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《肿瘤瞭望》：基于循证医学证据，结合不同CDK4/6i的药物特征来看，您认为来罗西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中具有哪些优势，使其能够满足更多患者的治疗需求？
吴新红教授：从目前已报道的CDK4/6i用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗相关临床研究来看，并非所有的研究都涵盖了绝经前患者，获批适应症也并非都覆盖了绝经前患者；而我国乳腺癌的中位发病年龄更靠前，有相当一部分患者为绝经前或年轻乳腺癌。年轻乳腺癌被认为往往具有更高的疾病侵袭特征和高危预后，对于内脏转移、高肿瘤负荷等难治性患者，则需要更强效的CDK4/6i方案以达到更好、更快的疾病控制效果。LEONARDA系列研究入组患者相对宽泛，涵盖了这些患者，而且所得到HR值保持非常低的水平[1，8，9]，证实了来罗西利具有广覆盖、高获益的临床治疗优势。
此外，在安全性方面，来罗西利表现出低血液毒性、低胃肠道毒性和低治疗终断，而且无需针对ILD、VTE、心脏QT间期延长、肝毒性等进行特殊监测，可提高患者的治疗耐受性并有助于节省安全性监测的费用。
基于这些疗效、安全性特征及相关循证医学证据，来罗西利在国内获批HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线治疗适应症，将为我国乳腺癌患者带来强效、安全的CDK4/6i治疗方案，为更多患者实现持久维持治疗、长期生存获益的希望。
参考文献：
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吴新红教授
湖北省肿瘤医院副院长
湖北省乳腺癌临床医学研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会常委
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会主委
湖北省肿瘤质控中心乳腺癌专家组组长
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