CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）失败的患者，尚未有明确的标准后线治疗。在精准治疗时代，国内外指南倾向于根据生物标志物选择治疗方案，但不同标志物所覆盖的人群有限，临床需要更加强效且广覆盖的治疗方案，从而简化检测和治疗过程。在刚刚举行的2025年ASCO大会上，报道了DESTINY-Breast06（DB-06）研究的生物标志物探索性分析，对回答“后CDK4/6i（post-CDK4/6i）治疗谁是优选”带来了哪些重要启示？《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授解读如下。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）失败的患者，尚未有明确的标准后线治疗。在精准治疗时代，国内外指南倾向于根据生物标志物选择治疗方案，但不同标志物所覆盖的人群有限，临床需要更加强效且广覆盖的治疗方案，从而简化检测和治疗过程。在刚刚举行的2025年ASCO大会上，报道了DESTINY-Breast06（DB-06）研究的生物标志物探索性分析，对回答“后CDK4/6i（post-CDK4/6i）治疗谁是优选”带来了哪些重要启示？《肿瘤瞭望》特邀上海交通大学医学院附属仁济医院殷文瑾教授解读如下。
01
“post-CDK4/6i”缺乏标准答案
《肿瘤瞭望》：“post-CDK4/6i”的治疗选择仍没有标准答案，能否介绍一下当前的主要后线治疗策略？
殷文瑾教授：CDK4/6i＋ET显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者预后，从早期高危的辅助治疗到晚期初诊的一线治疗，越来越多的患者经CDK4/6i＋ET得到长期生存。但在CDK4/6i＋ET进展后的患者中，治疗策略可谓“百家争鸣”而“未决高下”，主要有以下几种策略[1]：
- CDK4/6i跨线使用，主要有II期MAINTAIN、III期postMONARCH等证据支持，虽相较单独ET仍有治疗获益，但总体的PFS不足半年。
- PI3K或AKT抑制剂，主要用于携带PIK3CA、AKT1突变和PTEN缺失患者，目前已经报道了SOLAR-1、CAPItello-291等III期研究，但SOLAR-1研究仅少数入组患者为CDK4/6i经治。
- 抗体偶联药物（ADC），包括HER2、TROP2等不同靶点的ADC，其中DB-06是目前治疗线数最靠前的III期研究，T-DXd可用于HER2低表达和超低表达且未经过晚期化疗的患者，TROP2 ADC主要用于ET和化疗经治的患者。
- 此外，还有新型口服SERD（用于ESR1突变患者）、PARP抑制剂（用于gBRCA1/2突变患者）、HDAC抑制剂、mTOR抑制剂以及免疫检查点抑制剂等，这些药物/适应症或者国内未可及，或者相关临床试验缺乏CDK4/6i经治患者。
▽部分已报道的含CDK4/6i经治患者后线治疗的III期研究（非头对头比较，请谨慎解读）
从上述研究进展可见，“post-CDK4/6i时代”总体上是基于生物标志物的精准治疗选择，其中ADC的使用范围更加广泛，例如HR+乳腺癌患者中，HER2低表达（IHC 1+，或IHC 2+且ISH-）、超低表达（轻微膜染色的IHC 0）的比例可分别达55%和25%以上[2-3]。在缺乏治疗标准的情况下，CDK4/6i＋ET治疗失败后的患者应该如何进行后续治疗的选择？目前尚缺乏直接比较的循证医学证据。
02
T-DXd提供“post-CDK4/6i”新选项
《肿瘤瞭望》：DB-04和DB-06研究持续拓展了T-DXd的应用范围和治疗线序。能否简要回顾这些循证医学证据，尤其是近期DB-06研究对临床实践的影响？
殷文瑾教授：T-DXd是新一代ADC的优秀代表，具有循环稳定性好、高药物抗体比、旁观者效应等多种药物机制优势，使其突破了传统抗HER2治疗的“界限”。DB-04研究[4-5]首先确定了T-DXd在ET和化疗经治的HER2低表达晚期乳腺癌患者中的治疗获益，已经在国内外获批相关适应症而进入临床实践。去年ASCO大会报道的DB-06研究[6]，则进一步将T-DXd拓展至HER2超低表达患者，治疗线序提前至ET经治且未接受过晚期化疗的患者。研究显示总体人群中，T-DXd组相较于化疗组的PFS显著延长（中位PFS：13.2 vs 8.1个月，HR 0.62，95%CI：0.52~0.75，P＜0.001），其中HER2低表达（13.2 vs 5.1个月，HR 0.62）、HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月，HR 0.78）患者均有一致获益。
基于DB-06研究结果，2025年的NCCN指南和ESMO在线指南已经发生更新[7-8]，且总体的建议一致：首先，两个指南均将T-DXd的应用人群从HER2低表达扩大至HER2超低表达；其次，两个指南都将T-DXd的应用，提前至ET失败或者内脏危象的患者。
△NCCN和ESMO指南
值得注意的是，对于携带gBRCA突变的患者，NCCN指南建议首选PARPi，在没有携带gBRCA突变的情况下将T-DXd应用于HER2低/超低表达患者；但ESMO指南并未做出明确的区别，仅笼统地指出进行HER2和gBRCA检测而指导后续的内分泌联合靶向治疗（ET±TT）。对于同时存在HER2和gBRCA标志物的患者，应该如何优选ADC和靶向治疗，指南仍然没有标准答案。
此外，基于INAVO120研究，ESMO在线指南针对辅助治疗快进展（＜12个月复发）的患者，增加了CDK4/6i＋PI3Ki＋ET的一线治疗推荐。随着PI3Ki前移，此类经过多个靶向治疗失败的患者，后线治疗则需考虑更多的耐药突变风险，从而需要选择更能克服耐药、更具广泛治疗获益的方案。
03
DB-06生物标志物分析的“解码”
《肿瘤瞭望》：在刚刚结束的2025年ASCO大会上，进一步报道了DB-06研究的生物标志物探索性分析。能否介绍一下这些研究数据？
殷文瑾教授：如前所述，当前“post-CDK4/6i”的治疗策略主要基于生物标志物进行药物选择，这些标志物往往包括肿瘤致病、耐药等相关基因。T-DXd针对携带这些临床常见生物标志物的患者，是否也有很好的疗效？
2025年ASCO大会报道了DB-06研究的生物标志物探索性分析[11]结果显示，在携带PI3K/AKT通路变异（57.6%vs 41.5%）、ESR1突变（60.2%vs 32.1%）、BRCA1/2突变（80%vs 39.3%）的患者中，T-DXd组的客观缓解率（ORR）均高于TPC组。
△DB-06研究：不同生物标志物亚组患者的ORR
携带PI3K/AKT通路变异（13.2 vs 7.1个月，HR 0.65，95%Cl：0.48~0.87）、ESR1突变（11.3 vs 7.0个月，HR 0.64，95%Cl：0.49~0.83）、BRCA1/2突变（21.4 vs 5.6个月，HR 0.14，95%Cl：0.05~0.33）的患者中，T-DXd组的PFS相较于TPC组有不同程度延长。由此可见，针对携带不同肿瘤致病或耐药突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌，T-DXd均展现了强大的疗效和克服耐药的优势。
△DB-06研究：不同生物标志物亚组患者的PFS
携带PI3K/AKT通路变异（19.5 vs 13.6个月，HR 0.59，95%CI：0.44~0.79）、ESR1突变（19.4 vs 13.7个月，HR 0.58，95%CI：0.43~0.77）、BRCA1/2突变（33.7 vs 11.8个月，HR 0.17，95%CI：0.06~0.42）的患者中，T-DXd组的PFS2相较于TPC组有不同程度延长，表明T-DXd治疗失败的患者，可能不会产生复杂的交叉耐药（Crosstalk），从而不会对后续治疗获益造成不利影响。
△DB-06研究：不同生物标志物亚组患者的PFS2
DB-06研究的这些探索性分析结果显示，针对不同耐药或致病突变的患者有一致的治疗获益，而且无论是“从前看”还是“往后看”，T-DXd都展现了克服耐药和减少交叉耐药的潜在治疗优势。
04
“post-CD4/6i”有了更加清晰的答案
《肿瘤瞭望》：基于DB-06研究的探索性分析以及当前的循证医学证据，对于后线治疗的优选，您认为是否有了更多的启示？
殷文瑾教授：如前所述，对于同时存在HER2低/超低表达及其他标志物的患者，应当如何进行后线治疗的优化选择？目前缺乏直接比较的循证医学研究证据。但我们基于不同研究数据的间接观察，能够看到T-DXd无论是在PFS长度还是HR降低程度，都有较好的获益趋势，当然这需要未来更多的前瞻性研究加以验证。
从DB-06的探索性分析来看，T-DXd在PI3K/AKT通路变异（中位PFS 13.2个月）、ESR1突变（11.3个月）、BRCA1/2突变（21.4个月）患者中均显示了接近或超过1年的中位PFS，而既往III期研究报道其他靶向或新型SERD治疗的中位PFS仅大约为3~7个月。尤其在BRCA1/2突变患者中，T-DXd的中位PFS达到了21.4个月。尽管这是样本量较小的探索性分析，但其数据非常令人惊艳，并有可能影响临床医生和患者的治疗决策。随着循证医学证据的积累，国内外权威指南也可能会进一步发生更新调整。但在现有的循证医学证据中，针对ET失败且未接受过化疗的HR+/HER2低/超低表达患者，无论生物标志物状态如何，T-DXd均可作为优选治疗方案。我们也期待未来有更多真实世界研究或前瞻性对照研究加以验证。
▽部分已报道III期研究中不同突变状态患者后线治疗结果（非头对头比较，请谨慎解读）
参考文献
[1]李彬，陶中华，胡夕春.CDK4/6抑制剂后时代下的乳腺癌精准诊疗［J］.中国癌症杂志，2025，35(3):273-282.
[2]SCOTT M，VANDENBERGHE M E，SCORER P，et al.Prevalence of HER2 low in breast cancer subtypes using the VENTANA anti-HER2/neu(4B5)assay[J].J Clin Oncol，2021，39(15_Suppl):1021.DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1021.
[3]LAL P，SALAZAR P A，HUDIS C A，et al.HER-2 testing in breast cancer using immunohistochemical analysis and fluorescence in situ hybridization:a single-institution experience of 2，279 cases and comparison of dual-color and single-color scoring[J].Am J Clin Pathol，2004，121(5):631-636.DOI:10.1309/VE78-62V2-646B-R6EX.
[4]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
[5]Bardia A，Hu X，Dent R，et al.Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer.N Engl J Med.2024;391(22):2110-2122.doi:10.1056/NEJMoa2407086
[6]Carlos H.Barrios，et al.DESTINY-Breast06(DB-06)post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy(TPC):Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs TPC in hormone receptor–positive(HR+)，HER2-low or-ultralow metastatic breast cancer(mBC).ESMO BC;299MO
[7]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)，Breast Cancer，Version 1.2025，January 31，2025.
[8]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418
[9]Bardia A，Hu XC，Dent R，et al.Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)by pace of disease progression on prior endocrine-based therapy:additional analysis from DESTINYBreast06.2024 SABCS.LB1-04.
[10]Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low，hormone receptor-positive(HR+)unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.ASCO 2023;PD-1020
[11]Giuseppe Curigliano，Xichun Hu，Kan Yonemori，et al.Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice ofchemotherapy(TPC)in HER2-lowultralow，hormone receptor-positive(HR+)metastaticbreast cancer(mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06).2025 ASCO.Abstract 1013.
殷文瑾教授
上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科行政副主任，主任医师，硕士生导师，肿瘤学博士
中国初级卫生保健基金会智慧与健康产业发展公益基金第一届乳腺疾病专家委员会常务委员
中国人体健康科技促进会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专业委员会委员、青年专家委员会委员、翻译小组副组长
第一届上海市中西医结合学会甲乳外科专业委员会常务委员
上海市优生优育科学协会（上海市妇幼保健协会）首届乳腺疾病防治专业委员会委员
上海市女医师协会第二届科普专委会委员
上海市女医师协会第一届外科女医师专委会委员
JCO中文版-乳腺肿瘤专刊青年编委
《中国新药与临床杂志》青年编委
《医学参考报》医学科普专家库通讯编委
上海医师志愿者联盟首席医疗专家
东航空中医疗专家
以第一作者、共同第一作者及通讯作者身份先后发表Clin Cancer Res、Adv Sci、Int J Surg、Angew Chem Int Ed Engl等国际专业SCI期刊论著50余篇，其中1篇被NCCN指南引用，2篇得到其他学者述评
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