编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗失败的患者尚无标准治疗，但近年来涌现了众多精准治疗策略，包括PAM通路抑制剂、新型SERD、PARP抑制剂、新型ADC等。基于当前的循证医学证据，临床实践中应该如何进行个体化的治疗优选？《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心徐菲教授，结合最新的ASCO研究进展和国内外权威指南，解读post-CDK4/6i精准治疗策略。

 

徐菲教授：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i＋ET）已经被广泛应用于HR+/HER2-乳腺癌的早期强化辅助治疗和晚期一线治疗，极大改善了患者预后。针对CDK4/6i＋ET治疗失败的患者，近年来涌现了众多治疗策略，包括CDK4/6i跨线使用、PAM通路抑制剂、新型SERD、PARP抑制剂、新型ADC等。近期，NCCN、ESMO、CSCO-BC、CACA-CBCS精要版、ABCC等国内外权威指南^[1-5]，针对post-CDK4/6i的治疗推荐均有所变化。

 

总体上，NCCN、ESMO指南对于CDK4/6i＋ET经治患者，推荐基于gBRCAm、ESR1m、PAM通路变异、HER2表达状态等选择相应的精准治疗策略。在已报道的post-CDK4/6i相关III期临床试验中，单药PARP抑制剂或PAM通路抑制剂的中位PFS约为6.7~7.8个月，单药新型SERD约为3.8~5.8个月，而新型HER2 ADC已经超越1年^[6]。在2025年第一次更新的NCCN乳腺癌指南中，以及2025年4月更新的ESMO MBC在线指南中：均将T-DXd的应用范围从以往的HER2低表达（IHC+，或IHC 2+且FISH-）扩大至HER2超低表达（轻度膜染色的IHC 0）；并且将治疗线序提前至未接受过化疗的患者；此外，对于有内脏危象的HER2低或超低表达患者可接受T-DXd一线解救治疗。这些更新主要基于DESTINY-Breast06（DB-06）研究的报道，针对ET失败且未接受过化疗的HR+/HER2低或超低表达患者，T-DXd可相较于化疗显著改善全体患者的PFS（13.2 vs 8.1个月，HR 0.62，95%CI：0.52~0.75，P＜0.001），且HER2低表达（HR 0.62）和超低表达（HR 0.78）患者显示了一致的PFS获益^[7]。

 

图1.NCCN和ESMO指南

 

国内最新版的CSCO-BC（2025）、CACA-CBCS精要版（2025）、ABCC指南（2024），针对CDK4/6i＋ET经治患者，均推荐T-DXd作为HER2低表达患者的优选方案；而鉴于药物可及性，靶向联合内分泌治疗（如mTORi＋ET）在国内指南中仍是CDK4/6i＋ET经治患者的优选方案之一，但需注意mTORi目前缺乏CDK4/6i经治的高质量循证医学证据。此外，由于T-DXd超低表达国内适应症尚在审批中，国内指南尚未列入推荐，但已经在注释中引用或介绍了DB-06的循证医学证据。相信随着相关适应症获批，国内指南对T-DXd在post-CDK4/6i中的应用推荐会进一步扩大。

 

图2.CSCO-BC、CACA-CBCS精简版、ABCC指南推荐及注释

 

从上述国内外权威指南来看，针对post-CDK4/6i的治疗选择尚无标准，总体上遵循“有靶打靶”的原则。据报道，中国HR+乳腺癌患者约有超过70%存在HER2低表达或超低表达，有将近60%携带PAM通路变异，有7.8%携带gBRCA突变^[8-10]。在临床实践中，当患者同时存在HER2表达及其他治疗靶点时，应该如何进行治疗选择？目前尚缺乏头对头直接比较的循证医学证据，这也是当前指南共识所无法回答而当前临床实践需要面对的问题。

徐菲教授：T-DXd是新一代ADC，具有脱靶率低、高药物抗体比、载药活性强且交叉耐药少、抗肿瘤旁观者效应等诸多药物机制优势，显示了强效、低毒的药物特征，并且具有广泛的治疗获益人群。国际指南已经将其作为CDK4/6i经治的HER2低表达或超低表达患者的优选治疗。那么，T-DXd在携带PAM通路变异、ESR1m、gBRCAm等标志物的患者中是否也有一致乃至更好的疗效？

 

2023年ASCO大会曾报道DB-04的探索性分析，结果显示在HER2低表达患者中，无论内在亚型如何、Luminal A型或B型，以及是否存在ESR1、PIK3CA突变和CDK4/6i耐药标志物，T-DXd均显示了一致的ORR和PFS获益（表1）^[11]。

 

表1.DB-04研究：不同生物标志物亚组患者的ORR和PFS

 

2025年ASCO大会则报道了DB-06研究的生物标志物分析^[12]，并得到了一致的结果（表2）。对于PI3K/AKT通路变异（57.6%vs 41.5%）、ESR1突变（60.2%vs 32.1%）、BRCA1/2突变（80%vs 39.3%）患者，T-DXd相较于化疗有一致的ORR提升；携带这三种生物标志物的HER2低表达或超低表达患者，接受T-DXd治疗的病进展或死亡风险分别下降35%（HR 0.65）、36%（HR 0.64）和86%（HR 0.14），二次疾病进展或死亡风险则分别下降41%（HR 0.59）、42%（HR 0.58）和83%（HR 0.17）。

 

表2.DB-06研究生物标志物探索性分析结果汇总

 

图4.DB-06研究：不同生物标志物亚组患者的PFS

 

从DB-04和DB-06研究的生物标志物探索性分析来看，对于同时携带PAM通路变异、ESR1突变、BRCA突变等不同致病或耐药突变的HER2低表达或超低表达患者，T-DXd治疗均显示了一致的ORR提升和PFS延长，这表明T-DXd能够有效克服HR+乳腺癌的常见耐药机制，尤其对于经过CDK4/6i＋ET治疗的患者，后续的靶向＋ET或者新型SERD仍然是围绕内分泌治疗通路的治疗策略，而T-DXd这类新型ADC并不依赖于ER通路。而在DB-06研究中，不同致病或耐药突变的患者接受T-DXd治疗也显示了一致的PFS2获益，这表明T-DXd不会与ER通路及其相关通路产生交叉影响导致新的耐药突变。也就是说，T-DXd序贯靶向内分泌治疗可能是一种合理的治疗顺序。这些结果对临床“排兵布阵”问题提供了一定的启示，T-DXd可作为HR+/HER2低表达或超低表达患者的post-CDK4/6i治疗优选方案。

徐菲教授：如前所述，post-CDK4/6i尚无治疗标准，临床实践中需要结合循证医学证据和患者实际情况进行个体化决策；考虑到肿瘤的时空异质性，有条件的患者建议再次活检，进行免疫组化或基因检测，以明确病灶的分子病理特征变化。首先，从循证医学证据来看，DB-06的主要研究结果及其探索性分析结果，支持T-DXd用于HER2低或超低表达、化疗未经治患者，而且疗效和预后不受PAM通路变异、ESR1突变、BRCA突变等影响。对于T-DXd能否与其他内分泌、靶向治疗联合，未来需要进一步探索，我们期待多队列、多种联合治疗模式的DB-08研究能够带来更多启发。

 

除了考虑疗效获益以外，治疗安全性和耐受性也是临床需要考虑的因素。例如，ADC药物的骨髓抑制、消化道反应等不良事件管理相对成熟，需关注间质性肺病（ILD）、眼毒性等特殊不良事件；而抑制PAM通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），则需关注高血糖、口腔炎等特殊不良事件；PARP抑制剂也有一定的细胞毒作用，导致血液学或非血液学不良反应。

 

在药物可及性方面，目前T-DXd在国内已获批的2个适应症均已被纳入国家医保目录，可及性大大改善。国内已获批的PI3K抑制剂、AKT抑制剂尚未纳入医保目录；PARP抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等靶向治疗国内可及性也较好，但缺乏CDK4/6i经治的循证医学证据。

 

徐菲教授：ILD在ADC、免疫检查点抑制剂（ICI）、小分子TKI治疗中均可发生，也是T-DXd治疗过程中较为受关注的特殊不良事件之一。随着管理经验的成熟，此类事件的发生率有所降低，临床实践中也更加可控。关于“再挑战”问题，目前较为一致的共识是，对于1级ILD可暂停T-DXd治疗，ILD完全恢复后继续使用T-DXd治疗，对于2级ILD则建议永久停用T-DXd^[13]。

 

2025年ASCO大会报道了一项来自美国的多中心真实世界研究（RWS）^[14]，在1476例接受T-DXd治疗的患者中，有44例发生1级ILD的患者接受了T-DXd“再挑战”。在中位“再挑战”治疗215天时，仅有12例患者（27%）发生ILD复发，而且大多数（11/12）复发者仍为1-2级的轻度ILD。在这些ILD复发的患者中，也有3例继续接受第二轮“再挑战”治疗，截至研究报道时仍未发生ILD复发。此外，该研究有另一个19例2级ILD的患者队列，也就是指南认为应该永久停药的患者，也接受了T-DXd“再挑战”，结果显示在中位治疗91天时，仅有3例（16%）ILD复发（2、3、4级各1例）。

 

图5.美国真实世界研究：1-2级ILD患者的T-DXd“再挑战”结果

 

这项RWS显示大多数（77%）1级ILD患者可以顺利实现“再挑战”而没有发生复发，少数复发患者可以接受二次“再挑战”，甚至部分2级ILD的患者也可以进行“再挑战”。当然，该研究总体的样本量仍较小，尤其是ILD复发及2级ILD的“再挑战”临床需要非常谨慎，通过多学科团队（MDT）进行全面的评估和严密的随访、监测。中国的患者基数大，且ILD特征与欧美国家有差异，期待未来有更多此类中国RWS报道。

 

参考文献

 

[1]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)，Breast Cancer，Version 1.2025，January 31，2025.

 

[2]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guideline.https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline?utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=ESMO-WW-GL-SocialMediaOrganic-LivingGL-20250418

 

[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO乳腺癌诊疗指南.人民卫生出版社.2025年4月

 

[4]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会;中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.《2025年CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本》

 

[5]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(12):1079-1106.

 

[6]李彬，陶中华，胡夕春.CDK4/6抑制剂后时代下的乳腺癌精准诊疗［J］.中国癌症杂志，2025，35(3):273-282.

 

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[9]Xiao W，Zhang G，Chen B，et al.Mutational Landscape of PI3K-AKT-mTOR Pathway in Breast Cancer:Implications for Targeted Therapeutics.J Cancer.2021;12(14):4408-4417.Published 2021 May 27.doi:10.7150/jca.52993

 

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[11]Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low，hormone receptor-positive(HR+)unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.ASCO 2023;PD-1020

 

[12]Giuseppe Curigliano，Xichun Hu，Kan Yonemori，et al.Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice ofchemotherapy(TPC)in HER2-lowultralow，hormone receptor-positive(HR+)metastaticbreast cancer(mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06).2025 ASCO.Abstract 1013.

 

[13]德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理共识专家组.德曲妥珠单抗临床管理路径及不良反应处理中国专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(4):304-318.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20231122-00319.

 

[14]Kelsey H.Natsuhara，et al.Treatment rechallenge after trastuzumab-deruxtecan(T-DXd)related interstitial lung disease(ILD):a multi-institution cohort study