ASCO基于2项近期研究，更新了其关于IV期伴驱动基因改变的NSCLC治疗的动态指南。[1]此次更新修订了2025年2月发布的版本，纳入了关于奥希替尼治疗选择在携带EGFR外显子19缺失（exon 19 deletion）或外显子21 L858R置换（exon 21 L858R substitution）患者中的应用，以及泽妥珠单抗在NRG1融合（NRG1 fusion）患者中应用的讨论。[2]同时，也发布了针对无驱动基因突变NSCLC的动态指南更新。
本文核心要点
- 美国临床肿瘤学会（ASCO）基于2项近期研究，更新了其关于IV期伴驱动基因改变的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的动态指南。
- 在一线治疗更新中，基于II期RAMOSE试验结果，专家小组推荐提供奥希替尼（osimertinib）联合铂类双药化疗，或埃万妥单抗（amivantamab）联合拉泽替尼（lazertinib）方案。
- 第二项更新建议基于II期eNRGy研究数据，推荐提供后线泽妥珠单抗（zenocutuzumab）治疗。
ASCO基于2项近期研究，更新了其关于IV期伴驱动基因改变的NSCLC治疗的动态指南。[1]此次更新修订了2025年2月发布的版本，纳入了关于奥希替尼治疗选择在携带EGFR外显子19缺失（exon 19 deletion）或外显子21 L858R置换（exon 21 L858R substitution）患者中的应用，以及泽妥珠单抗在NRG1融合（NRG1 fusion）患者中应用的讨论。[2]同时，也发布了针对无驱动基因突变NSCLC的动态指南更新。[3]
“这些更新体现了NSCLC治疗领域的快速发展，特别是在EGFR阳性NSCLC方面，”西北大学的Jyoti D.Patel（指南专家小组联席主席[现已卸任]，与玛格丽特公主癌症中心Natasha B.Leighl共同担任）表示。她还补充道，这也“凸显了需要更多临床试验来明确特定患者人群的最佳疗法，并强调了进行全面分子检测的必要性。”。
Dr.Jyoti D.Patel
奥希替尼联合或不联合雷莫西尤单抗
专家小组审查了II期RAMOSE试验的结果。这是一项开放标签、随机II期研究，评估了奥希替尼联合或不联合抗血管生成药物雷莫西尤单抗（ramucirumab）在总共139例可评估、未接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的EGFR突变转移性NSCLC患者中的疗效。[4]该研究旨在探索比FLAURA-2和MARIPOSA试验[5，6]方案毒性更低的替代方案。
试验中大多数患者携带外显子19缺失突变（69%），其余为L858R突变（31%）。中位随访16.6个月后的预设中期分析显示，相较于奥希替尼单药治疗（中位PFS 15.6个月），奥希替尼+雷莫西尤单抗显著延长了中位无进展生存期（PFS）至24.8个月（HR=0.55，95%CI:0.32-0.93]；P=0.023）。
该获益在不同EGFR突变亚型以及是否存在中枢神经系统（CNS）转移的患者中均观察到。1年时，加用雷莫西尤单抗组和单药组的PFS率分别为76.7%和61.9%；2年时，PFS率分别为51%和30%。两组间的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）无显著差异。奥希替尼联合雷莫西尤单抗方案相比奥希替尼单药显著改善了PFS，但毒性有所增加。接受联合方案的患者中有53%发生3级及以上治疗相关不良事件，而奥希替尼单药组为41%。
专家小组提醒，该研究结果可能难以推广，因为研究仅在美国进行；总生存期（OS）数据尚未获得；目前ASCO动态指南的推荐尚未改变。指南指出，临床医生可为EGFR突变患者提供奥希替尼联合铂类双药化疗，或埃万妥单抗联合拉泽替尼方案。
“在奥希替尼基础上加用抗VEGF疗法似乎是一个非常合理且耐受性良好的策略，并允许在后线治疗中保留化疗/埃万妥单抗的强化治疗空间，”Dr.Patel表示。她补充说，正在进行的EA5182试验（NCT04181060）将为此领域提供更多信息。该研究评估在一线治疗中，贝伐珠单抗（bevacizumab）联合奥希替尼能否改善转移性EGFR突变NSCLC患者的预后。这项研究将帮助我们进一步明确EGFR突变NSCLC的最佳一线治疗方案。
NRG1融合
专家小组还审查了II期注册研究eNRGy试验[7]的结果。该试验研究了IgG1双特异性抗体泽妥珠单抗（zenocutuzumab）在携带NRG1融合、且接受过适当前期治疗的晚期实体瘤患者中的疗效；NRG1融合在实体瘤中的发生率低于1%，此前尚无针对NRG1融合阳性癌症的靶向疗法获批。
该研究纳入了158例可评估患者，其中93例为NSCLC患者。在这93例NSCLC患者中，研究者评估的客观缓解率（ORR）为29%，中位缓解持续时间（DoR）为12.7个月。中位PFS为6.8个月。试验中总共204例患者进行了安全性评估，最常见的治疗相关不良事件包括腹泻（29%）、疲劳（21%）和恶心（20%）。
“我们认为纳入泽妥珠单抗（一种靶向HER2和HER3的双特异性抗体）非常重要，因为它在NRG1融合阳性NSCLC患者中展现了持久的抗肿瘤活性，”Dr.Patel说，并补充道，这些结果强调了在此背景下进行分子测序（包括RNA检测）的必要性。
专家小组指出，尽管eNRGy试验是一项单臂II期研究，但NRG1融合在NSCLC中发生率低以及标准化疗/免疫方案疗效有限，使得eNRGy结果具有重要参考价值。ASCO动态指南现在建议临床医生可为携带NRG1突变的患者提供泽妥珠单抗治疗。
“NRG1融合是独特的癌症驱动因素，它形成的是致癌嵌合配体，而非广泛报道的（如NTRK、RET、ROS1、ALK和FGFR融合形成的）嵌合受体，”Dr.Patel解释道。“针对NRG1的成功治疗是真正的里程碑。”
参考文献
1.Reuss J，Kuruvilla S，Ismaila N，et al.Therapy for stage IV non-small cell lung cancer with driver alterations:ASCO living guideline，version 2025.1.J Clin Oncol.Published online July 17，2025.
2.Owen DH，Nofisat I，Ahluwalia A，et al.Therapy for stage IV non-small cell lung cancer with driver alterations:ASCO living guideline，version 2024.3.J Clin Oncol.2025;43(10):e2-e16.
3.Owen DH，Halmos B，Puri S，et al.Therapy for stage IV non-small cell lung cancer without driver alterations:ASCO Living Guideline，version 2025.1.J Clin Oncol.Published online July 17，2025.
4.Le X，Patel JD，Shum E，et al.A multicenter open-label randomized phase II study of osimertinib with and without ramucirumab in tyrosine kinase inhibitor-naïve EGFR-mutant metastatic non-small cell lung cancer(RAMOSE trial).J Clin Oncol.2025;43(4):403-411.
5.Planchard D，Jänne PA，Cheng Y，et al.Osimertinib with or without chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC.N Engl J Med.2023;389(21):1935-1948.
6.Cho BC，Lu S，Felip E，et al.Amivantamab plus lazertinib in previously untreated EGFR-mutated advanced NSCLC.N Engl J Med.2024;391(16):1486-1498.
7.Schram AM，Goto K，Kim DW，et al;eNRGy Investigators.Efficacy of zenocutuzumab in NRG1 fusion-positive cancer.N Engl J Med.2025;392(6):566-576.
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