在2025年欧洲肿瘤内科学会胃肠道癌症大会（ESMO GI 2025）上，德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学医学中心胃肠肿瘤科主任Markus Moehler教授分享了RATIONALE-305研究的事后分析结果，基于患者报告结局（PRO）首次构建了PRO联合生存模型，在替雷利珠单抗联合化疗方案可显著延长PD-L1≥5%晚期胃腺癌中位总生存期（OS）基础上，明确证实了PRO与OS的强关联性，GHS/QoL与躯体功能改善与死亡风险降低显著相关（HR 0.98-0.99），而症状负担加重则增加死亡风险（HR 1.01-1.02）。这一突破性成果有望为PRO作为研究终点提供了坚实的循证框架，并为预测患者的生存期提供了新的范式。《肿瘤瞭望》于会议现场特邀Markus Moehler教授接受采访，分享RATIONALE-305研究最新进展及临床意义。
编者按：在2025年欧洲肿瘤内科学会胃肠道癌症大会（ESMO GI 2025）上，德国美因茨约翰内斯·古腾堡大学医学中心胃肠肿瘤科主任Markus Moehler教授分享了RATIONALE-305研究的事后分析结果，基于患者报告结局（PRO）首次构建了PRO联合生存模型，在替雷利珠单抗联合化疗方案可显著延长PD-L1≥5%晚期胃腺癌中位总生存期（OS）基础上，明确证实了PRO与OS的强关联性，GHS/QoL与躯体功能改善与死亡风险降低显著相关（HR 0.98-0.99），而症状负担加重则增加死亡风险（HR 1.01-1.02）。这一突破性成果有望为PRO作为研究终点提供了坚实的循证框架，并为预测患者的生存期提供了新的范式。《肿瘤瞭望》于会议现场特邀Markus Moehler教授接受采访，分享RATIONALE-305研究最新进展及临床意义。
RATIONALE-305研究设计
RATIONALE-305研究（NCT03777657）要求入组患者为：局部晚期不可切除或转移性胃腺癌、HER2阴性、既往未接受晚期疾病全身治疗、至少存在一个RECIST v1.1标准的可测量或不可测量病灶、ECOG PS 0-1。按1:1分组，干预组（T+C组）接受替雷利珠单抗（200mg Q3W）联合化疗（XELOX或FP方案），对照组（P+C组）接受安慰剂联合相同化疗方案，使用XELOX方案治疗的患者可选卡培他滨进行维持治疗。主要终点为PD-L1表达≥5%人群及意向治疗（ITT）人群的OS，次要终点为PRO、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。其中PRO采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷（EORTC QLQ-C30）评估总体健康状况/生活质量（GHS/QoL）、躯体功能及疲劳维度，并采用其胃癌特异性模块（QLQ-STO22）评估吞咽困难/吞咽痛、疼痛/不适、上消化道症状及饮食限制等维度。PRO联合生存模型指定为：（1）PRO较基线变化（ΔBL）的线性混合模型（LMM）；（2）反复症状性恶化（RS-D）事件的Cox生存模型；（3）OS的Cox生存模型；所有组件互相关联以解释相互依赖性。RS-D时间定义为QLQ-C30和QLQ-STO22的ΔBL评分≥10分。
图1.研究设计
研究结果
该研究纳入分析的PD-L1≥5%的晚期胃腺癌患者475例，按1:1比例随机分配至T+C组（n=238）和P+C组（n=237）组。前期结果显示，在PD-L1表达≥5%的晚期胃腺癌患者中，替雷利珠单抗联合化疗（T+C）较安慰剂联合化疗（P+C）显著改善OS（HR=0.80；95%CI 0.70–0.92）。
EORTC QLQ-C30评分-联合生存模型结果显示，T+C组相较于P+C组在GHS/QoL上具有显著改善(ΔBL–T+C效应)，显著降低了所有PRO领域的OS事件风险（OS–T+C效应)，HR范围为0.69–0.73，死亡风险降低27%–31%。GHS/QoL和躯体功能的纵向改善（OS–纵向效应）与死亡风险降低显著相关(HR:0.98-0.99;P＝0.01)，）。躯体功能下降、疲劳加剧与未来临床恶化事件（RS-D）风险增加显著相关(HR:1.01–1.03;P<0.01)；疲劳加剧则与死亡风险增加显著相关（HR:1.01;P<0.01）。
图2.PD-L1≥5%患者EORTC QLQ-C30评分-联合生存模型（校正QLQ-C30 PRO基线变化、治疗组及分层因素）
QLQ-STO22评分-联合生存模型结果显示，T+C组较P+C组显著改善上消化道症状与饮食限制（ΔBL–T+C效应），显著降低了所有PRO领域OS事件风险（OS–T+C效应），HR:0.65-0.67，反映死亡风险降低33%-35%。所有领域症状恶化均显著增加未来RS-D事件风险（RS-D纵向效应），HR:1.03-1.06，均P<0.01；所有PRO领域中，随时间发生恶化的症状，均显著增加死亡风险（OS纵向效应），HR:1.01-1.02，均P≤0.04。
图3.PD-L1≥5%患者QLQ-STO22评分联合生存模型（校正QLQ-STO22评分基线变化、治疗组及分层因素）
基于联合生存模型，PD-L1≥5%患者人群中报告GHS/QOL评分患者的OS结果显示，T+C组实现16.9个月的mOS，较P+C组的12.7个月延长4.2个月（log-rank P=0.0002），具有显著的临床实践意义。
图4.联合生存模型中调整QLQ-C30 GHS/QoL的OS KM图（PD-L1≥5%亚组）
研究结论
综上所述，T+C方案较P+C组显著改善PD-L1≥5%胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）患者的QLQ-C30总体生存质量（GHS/QoL）、QLQ-STO22相关上消化道症状及饮食限制，实现具临床意义的治疗获益。研究证实，患者报告症状的进行性恶化与RS-D风险显著增加相关，确立了症状纵向轨迹的预后监测价值。经RS-D事件风险校正后，T+C组较P+C在全PRO领域死亡风险降低27%-35%，表明其在所有PRO领域均具有可预测的生存获益，且生存期延长患者可同步维持更优生活质量。值得注意的是，GHS/QoL与躯体功能改善与死亡风险降低显著相关（HR 0.98-0.99），而症状负担加重则增加死亡风险（HR 1.01-1.02），此项相关因素的关联独立于治疗方案。因此，本研究所确立的PRO联合生存模型可作为肿瘤PRO数据分析的稳健框架，不仅可以优化PRO终点的选择与试验设计，更能支持早期症状识别、循证临床决策、优化医患沟通，为肿瘤精准治疗提供方法学支持。
PI点评
01
《肿瘤瞭望》：请您回顾一下该研究的整体疗效表现以及最新的PRO结果是怎样的？为胃癌治疗带来了哪些改变？
Markus Moehler教授：RATIONALE-305是一项随机III期试验，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在PD-L1 CPS≥5的转移性胃癌/胃食管结合部癌患者中的疗效。研究结果显示，全人群OS延长至17个月。目前患者相关预后指标提示，生活质量改善者的生存获益更显著，通常具有更长的生存期。较基线疲劳程度高或生活质量恶化的患者，无论治疗组别如何，其生存获益均会受限，OS表现会更差。这些结果表明，本研究建立的PRO-生存联合模型或可预测患者的生存期。
02
《肿瘤瞭望》：中国创新方案为全球的抗肿瘤事业贡献力量，此次ESMO GI会上中国学者贡献了39篇讲题内容。请教授谈谈对于未来与中国学者在科研、临床、教学等方面的合作有哪些期待？
Markus Moehler教授：就个人而言，我已两次访问中国，非常感谢所有来自中国的科研创新成果与III期临床数据为全球抗肿瘤发展所做出的贡献。基于与亚洲、欧美等多地区研究者共同开展临床试验的经验，我认为数据透明化共享至关重要，既可以关注到不同人群的差异，也能寻找共同利益和生存数据，挖掘共通的生存获益规律。特别是在胃癌领域，目前已有多种免疫检查点抑制剂获批，这些药物在中国和欧洲均接受了针对鳞癌和腺癌的试验。此外，我们也有诸多源自中国研发的不同适应症的免疫治疗药物获得了本土的审批许可。
参考文献：MOEHLER M，CRUZ-CORREA M，OH D Y，et al.392MO recurrent patient-reported outcome(PRO)-based deterioration predicts overall survival(OS)in patients with advanced gastric adenocarcinoma with PD-L1 score of≥5%:results from the RATIONALE-305 trial[J].Annals of Oncology，2025，36:S153.
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