编者按：HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的近七成，靶向联合内分泌治疗已成为此类晚期患者的重要治疗手段，而化疗是主要的解救治疗手段。对于经过内分泌和化疗失败的患者，治疗选择十分有限，存在巨大的未被满足的治疗需求。靶向TROP2的新型抗体偶联药物（ADC）是近年来的一大研究热点，在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗领域取得不少突破性进展，并改变了我国临床实践。《肿瘤瞭望》特邀青岛大学附属医院王海波教授、北京大学肿瘤医院宋国红教授、中山大学肿瘤防治中心徐菲教授解读新型TROP2 ADC的重要研究进展，以及对我国乳腺癌临床实践产生的影响。

王海波教授：Dato-DXd用于ET耐药及化疗经治HR+/HER2-ABC患者的治疗，主要基于发表在JCO的全球多中心TROPION-Breast01（TB-01）研究所提供的循证医学证据。该研究入组了732例接受过1-2线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌（其中超过80%的患者接受过CDK4/6i治疗），随机给予Dato-DXd（365例）或研究者选择的化疗（367例）。研究结果显示：Dato-DXd可相较于化疗延长患者的无进展生存期（BICR评估：6.9 vs 4.9个月），疾病进展或死亡风险显著降低37%（HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P<0.0001）；而且无论是否使用过CDK4/6i、既往CDK4/6i（≤12个月或＞12个月）或内分泌治疗时间（≤6个月或＞6个月）长或短、是否存在脑转移等亚组患者，均显示了一致的PFS获益。在近期疗效方面，Dato-DXd组的客观缓解率（ORR）相较于化疗组提高了13.5%（36.4%vs 22.9%）。OS方面，Dato-DXd组较化疗组显示出临床获益，Dato-DXd组19.1个月vs化疗组17.5个月（校正HR 0.86；95%CI：0.70-1.06）。

 

△TB-01研究全球患者主要终点PFS结果

 

在安全性方面，Dato-DXd组的≥3级TRAEs发生率不到化疗组的一半（20.8%vs 44.7%），而且Dato-DXd组中大多数的≥3级TRAEs均为个例，发生率为1%左右。中性粒细胞减少症是几乎所有化疗乃至许多新型ADC中最为常见的不良事件之一，在TB-01研究中，化疗组≥3级中性粒细胞减少症发生率高达30.8%，而Dato-DXd组仅为1.1%，降低了将近30倍。Dato-DXd的治疗耐受性也很好，整体的药物减量（20.8%vs 30.2%）和治疗中断（11.9%vs 24.5%）的患者比例也大幅低于化疗组。此外，该研究的患者报告结局显示Dato-DXd在延迟患者生活质量至恶化时间方面的获益，包括GHS/QoL（HR 0.76）、疼痛（HR 0.72）、躯体功能（HR 0.77）等方面的改善。

 

△TB-01研究全球患者不良事件谱

 

从TB-01研究结果来看，Dato-DXd用于化疗经治的HR+/HER2-ABC患者，是有确切PFS及ORR获益的，而且安全性、耐受性表现尤为出色，无论是对比化疗抑或从已报道的新型ADC来看，Dato-DXd具有低毒性、高耐受性的优势。

 

宋国红教授：TB-01研究也有中国中心参研，共纳入了83例（Dato-DXd组44例，化疗组39例）中国患者。王树森教授在2024年ESMO Asia大会上披露了TB-01中国队列的数据显示，BICR评估Dato-DXd组的中位PFS是化疗组的近2倍（8.1 vs 4.2个月），疾病进展或死亡风险则显著降低46%（HR 0.54，95%CI：0.30–0.96，名义P=0.0329）。此外，Dato-DXd组ORR提高了20.7%（38.6%vs 17.9%）；至首次后续治疗时间（TFST）也延长了1倍（8.6 vs 4.5个月，HR 0.45，95%CI：0.26–0.76）。

 

△TB-01研究中国队列患者的PFS

 

在安全性方面，中国患者与全球人群也表现一致，Dato-DXd组的≥3级TRAEs发生率不到化疗组的一半（27.3%vs 55.6%），其中≥3级的中性粒细胞计数减少症发生率相较化疗组降低10倍以上（2.3%vs 30.6%），≥3级的口腔炎发生率与化疗组相当（6.8%vs 2.8%），没有中国患者因Dato-DXd导致停药。中国队列中，Dato-DXd组整体的药物减量（13.6%vs 22.2%）和治疗中断（29.5%vs 30.6%）的患者比例也低于化疗组。

 

△TB-01研究中国队列患者安全性汇总

 

总体上，TB-01研究中，中国患者与全球患者有一致的治疗获益，甚至有更大的获益幅度，而且安全性和耐受性表现非常出色。这些数据支持Dato-DXd用于化疗经治的HR+/HER2-ABC中国患者治疗，并得到了NMPA的批准，即将改变我国乳腺癌的临床实践。

 

徐菲教授：Dato-DXd是靶向TROP2的新型ADC。我们知道TROP2是广泛高表达于肿瘤细胞表面的跨膜蛋白，而在正常细胞中的表达较低，因此成为新型ADC研发的热门靶点。

 

Dato-DXd在药物机制方面的许多改进，使其具有精准、强效、安全的潜在优势，例如：Dato-DXd采用可裂解的四肽连接子，将人源化TROP2单抗与高活性、膜透性的载荷DXd偶联而成，具有旁观者效应，循环稳定性好，可以精准递送至肿瘤及周围细胞发挥治疗作用。再者，Dato-DXd进一步优化了药物抗体比（DAR），扩大治疗窗、保证药效的同时减少药物聚集及脱靶毒性。这是当前和未来ADC设计的一大趋势，不是过于追求高DAR，而是能够在平衡安全性的情况下达到疗效最大化。此外，载药DXd作为一种高活性拓扑异构酶I抑制剂，有助于避免与乳腺癌常用化疗药交叉耐药，而且DXd的半衰期较短，也有助于快速清除，从而减少全身毒性；而Dato-DXd总体药物的半衰期则较长（约4.8天），给药间隔可延长至Q3W，使临床治疗更加简便。

 

Dato-DXd的这些药物机制优势在III期TB-01研究（包括TB-01研究的全球患者和中国队列数据）中得到验证，Dato-DXd用于化疗经治的HR+/HER2-ABC患者中，能够使PFS相较于化疗显著延长近1倍，并且提升ORR；尤其是在毒副反应方面非常令人惊艳，无论是对比本研究中的化疗方案，抑或从已报道的新型ADC安全性数据来看，Dato-DXd显示了高效、低毒和长效便捷等临床优势。

 

徐菲教授：基于TB-01研究，Dato-DXd已经改变国内外权威指南：（1）从2025年V1版的NCCN指南开始，针对不适合T-DXd治疗的患者，新增Dato-DXd作为内分泌难治或伴内脏危象的二线治疗的其他推荐。（2）在2025年CSCO BC诊疗指南中，新增Dato-DXd作为CDK4/6i经治患者的III级推荐。（3）在2024版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（ABCC）》中，新增Dato-DXd作为CDK4/6i经治患者的可选方案。相信随着Dato-DXd在国内可及，未来将进一步改变临床实践和指南共识，对Dato-DXd的推荐级别有可能会进一步提升。

 

王海波教授：Dato-DXd已被证实有确切的治疗获益和良好的安全性、耐受性，将为中国HR+/HER2-ABC患者提供新的治疗选择，尤其是针对经过ET和化疗失败的患者；而且Dato-DXd在临床应用中无需检测TROP2靶点，治疗覆盖人群广、临床用药简便。相信Dato-DXd会在此类患者中发挥巨大的治疗作用，也期待可及性能够进一步改善，造福更多患者。

宋国红教授：目前，TROP2 ADC已成为HR+/HER2-乳腺癌后治疗的选择，并获得了国内外指南的推荐。Dato-DXd作为新型的TROP2 ADC，基于TROPION-Breast01研究的积极结果，也获得多个国内外权威指南的推荐，例如国际上的NCCN指南，以及国内的CSCO BC、ABCC指南等。总体上，对于内分泌治疗耐药且接受过化疗进展的晚期乳腺癌患者，Dato-DXd得到了不同级别的指南推荐。随着Dato-DXd进入中国临床实践且可及性的提升，必将进一步改写国内指南，成为更高级别推荐的治疗方案。

 

△从2025 v1.版开始，NCCN指南推荐Dato-DXd作为HR+/HER2-内脏危象或内分泌难治性患者的二线治疗

 

△2025版CSCO BC指南将Dato-DXd作为CDK4/6i经治患者的III级推荐

 

徐菲教授：HR+/HER2-ABC的治疗决策，既要体现精准治疗的理念，也要体现个体化决策的思维，包括毒副反应、药物可及性等。例如，目前对于接受过ET和化疗的患者，如果存在HER2低表达可选择T-DXd，且该方案已经被纳入医保。对于不符合T-DXd治疗要求（即非HER2低表达）的患者，随着Dato-DXd在国内可及，将成为此类患者的重要治疗选择。针对不同ADC的排兵布阵和序贯使用，我们不能按照完全传统抗肿瘤治疗经验进行决策，未来需要更多的研究探讨才能回答这一问题。

 

王海波教授：新型ADC相较于传统化疗，具有增效减毒的作用，在TB-01研究中也得到了验证。针对ET和化疗失败的患者，如果存在HER2低表达可选择T-DXd，不符合T-DXd的患者，即IHC0的患者可选择Dato-DXd这类TROP2 ADC。对于HER2 ADC或TROP2 ADC经治的患者，是否可以互相序贯使用，需要进一步的研究探讨。相信随着Dato-DXd进入中国临床实践，未来有望在真实世界中进一步评估Dato-DXd的疗效和安全性，而且可以针对不同ADC的“排兵布阵”问题，以及不同联合治疗、序贯治疗模式等问题，提供更多有价值的参考信息。

 

参考文献：

 

[1]Bardia A，Jhaveri K，Im SA，et al.Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer:Primary Results From TROPION-Breast01.J Clin Oncol.Published online September 12，2024.doi:10.1200/JCO.24.00920

 

[2]Shusen Wang，et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in patients(pts)with pre-treated inoperable/metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Results from TROPION-Breast01 China cohort.ESMO Asia 2024;Abstract 38MO.

 

[3]国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(12):1079-1106.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.

 

[4]中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.《CSCO乳腺癌诊疗指南（2025）》.人民卫生出版社，2025年4月.

 

[5]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines®)，Breast Cancer，Version 1.2025，January 31，2025.