ALK-TKI因其高效的抑瘤活性和良好的耐受性被广泛应用于不同分期、不同阶段的ALK阳性NSCLC，在术后辅助、局部晚期同步放化疗后的维持、晚期一线及后线均优于其他治疗手段。而ALK-TKI能否拿下最后一块拼图——新辅助治疗，在即将召开的2025WCLC或许可以窥见一斑。《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院马锐教授围绕2025WCLC上公布的两项ALK-TKI新辅助治疗研究成果进行探讨，特此整理，以飨读者。
辛田，马锐辽宁省肿瘤医院胸内二科
ALK-TKI因其高效的抑瘤活性和良好的耐受性被广泛应用于不同分期、不同阶段的ALK阳性NSCLC，在术后辅助、局部晚期同步放化疗后的维持、晚期一线及后线均优于其他治疗手段。而ALK-TKI能否拿下最后一块拼图——新辅助治疗，在即将召开的2025WCLC或许可以窥见一斑。《肿瘤瞭望》特邀辽宁省肿瘤医院马锐教授围绕2025WCLC上公布的两项ALK-TKI新辅助治疗研究成果进行探讨，特此整理，以飨读者。
马锐教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任，肿瘤学博士，中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。学术兼职：中国临床肿瘤学会理事会理事，中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员，中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员，中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员，辽宁省生命科学学会常务理事，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，辽宁省抗癌协会理事会理事，辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员，辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员，辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员，辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员，中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学，沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。主持省部级、市级课题9项，获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项，第一及通讯作者发表论文40余篇。
辛田教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主治医师
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会青委会，委员
辽宁省细胞生物学会肿瘤精准医疗与大数据管理专业委员会，青年委员
研究介绍
摘要号PT1.07.02
新辅助恩沙替尼治疗ALK阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）：一项多中心真实世界研究
研究背景：新辅助靶向治疗为非小细胞肺癌（NSCLC）患者获得治愈提供了更多机会。值得注意的是，在间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）非小细胞肺癌的新辅助治疗场景中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂已展现出良好的疗效和良好的耐受性特征。恩沙替尼（Ensartinib）是一种新型、强效且高选择性的ALK抑制剂，已获批用于晚期ALK+非小细胞肺癌的一线/二线治疗。然而，其在新辅助治疗中的应用仅得到有限研究的支持。本研究旨在真实世界场景下评估恩沙替尼作为新辅助治疗方案用于ALK+非小细胞肺癌的疗效与安全性。本文主要报告该回顾性队列研究的结果。
研究方法：本研究纳入年龄≥18岁、经组织学证实为可切除Ⅱ-Ⅲ期的ALK+非小细胞肺癌患者，且这些患者此前均接受过恩沙替尼新辅助治疗（单药治疗或联合化疗）。研究结局指标包括主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解（pCR）、客观缓解率（ORR）、无病生存期（DFS）、2年无病生存率（2-year DFS rate）及安全性。
研究结果：本研究共纳入9例ALK+非小细胞肺癌患者，中位年龄为61岁（范围：36-74岁）。其中，男性患者占比66.7%，肺腺癌患者占比88.9%，东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG PS）为0分的患者占比55.6%。所有患者（100.0%）均接受了R0切除（完全性切除）。
主要病理缓解（MPR）率为66.7%（95%置信区间[CI]：29.9%-92.5%），病理完全缓解（pCR）率为44.4%（95%CI：13.7%-78.8%）。本研究未观察到完全缓解（CR）病例，7例患者（77.8%）达到部分缓解（PR），因此客观缓解率（ORR）为77.8%（95%CI：40.0%-97.2%）。
7例患者（77.8%）发生不良事件（AEs），包括皮疹（77.8%）、白细胞计数降低（22.2%）、味觉障碍（11.1%）和瘙痒（11.1%）。仅1例患者（11.1%）出现≥3级白细胞计数降低，无患者发生≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）。
研究结论：恩沙替尼用于ALK+非小细胞肺癌的新辅助治疗展现出良好的抗肿瘤活性，主要病理缓解（MPR）率、病理完全缓解（pCR）率及客观缓解率（ORR）均较高，且耐受性良好。
摘要号MA04.02
Nautika1研究：阿来替尼（Alectinib）新辅助治疗可切除IB-IIIB期ALK阳性（ALK+）非小细胞肺癌（NSCLC）的临床结局与病理退缩情况
研究背景：阿来替尼（Alectinib）已在全球范围内获批用于经手术切除的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）IB-ⅢB期（美国癌症联合委员会[AJCC]第8版分期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者的辅助治疗。目前，仍需在该患者群体中探索新辅助治疗场景下的靶向治疗方案。NAUTIKA1研究（临床试验注册号：NCT04302025）是一项Ⅱ期“伞形研究”，旨在评估靶向治疗在存在符合研究纳入标准的基因变异（如ALK、ROS1、NTRK融合及KRASG12C突变）的早期NSCLC新辅助/辅助治疗中的疗效。此前已公布该研究ALK+队列中12例患者的初步数据，本文将呈现该队列33例患者的最新临床及手术结局数据。
研究方法：本研究纳入标准为：年龄≥18岁；经诊断为IB期、Ⅱ期、ⅢA期或特定ⅢB期（仅T3N2期）ALK+NSCLC；东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOGPS）为0/1分。患者接受新辅助阿来替尼治疗（600mg，每日两次[BID]），持续8周后接受手术治疗；术后需接受以铂类为基础的化疗（最多4个周期，患者拒绝、无化疗指征或存在化疗禁忌证者除外），随后接受阿来替尼辅助治疗（600mg，每日两次），持续2年。
研究主要终点为经本地评估的主要病理缓解（MPR），定义为肿瘤残余存活细胞比例≤10%；次要终点包括病理完全缓解（pCR）、影像学缓解、淋巴结降期及安全性。
研究结果：截至数据截止日期（2024年9月2日），共纳入33例患者，其基线特征详见表（原文表格略）。
疗效结局：在28例可评估疗效的患者中，17例（60.7%）达到主要终点MPR，7例（25.0%）达到pCR（结果见图，原文图略）；在30例可评估影像学疗效的患者中，19例（63.3%）观察到影像学客观缓解，8例（26.7%）实现淋巴结降期。
手术结局：所有患者术中均未发生并发症；在接受手术的27例患者中，25例（92.6%）实现R0切除（完全性切除），手术相关结局详见表（原文表格略）。
安全性结局：33例患者中，12例（36.4%）因不良事件（AEs）需进行剂量降低/中断，3例（9.1%）因不良事件停药。新辅助阿来替尼耐受性良好，未出现新的安全性信号。
研究结论：阿来替尼用于新辅助治疗可使患者获得具有临床意义的MPR及pCR率，且未出现新的安全性信号。该方案可与ALINA研究（注：ALINA为另一项针对ALK+NSCLC辅助治疗的关键研究）的结论互补，成为可切除IB-ⅢB期ALK+NSCLC患者一种具有潜力的围手术期治疗选择。
大咖点评
ALK-TKI在新辅助治疗的探索正全面展开，早在今年5月的ASCO就已经报道了伊鲁阿克的相关数据，6例ALK阳性患者经伊鲁阿克新辅助治疗后接受手术，MRP和pCR率分别是66.7%和33.3%，3级以上TRAE 33%，1例因AE调整剂量，没有因AE暂停/终止治疗的情况。本届WCLC为我们带来了恩沙替尼（9例）和阿来替尼（28例）的新辅助治疗数据，MPR率分别为66.7%和60.7%，pCR率分别为44.4%和25.0%。安全性方面，恩沙替尼的研究中，77.8%的受试者出现不同程度的AE，仅1例出现3级以上白细胞计数降低，无3级以上TRAE；阿来替尼的研究中，36.4%的受试者因AE调整剂量/中断，9.1%因AE停药，未出现新的安全性信号。
总体而言，不同ALK-TKI在新辅助治疗中发挥出的疗效大致相同，MPR率约60%，pCR率在30-40%左右，安全性和既往研究相似。在此之前，ALK阳性NSCLC的新辅助治疗标准是化疗。免疫治疗在ALK阳性晚期NSCLC几乎无效，在辅助治疗的IMPOWER-010和KEYNOTE-091研究中，为数不多的ALK阳性患者也未获得生存改善，因此ALK阳性NSCLC的新辅助免疫治疗探索价值不大。而ALK-TKI在现有的数据中表现出了远超化疗的MRP和pCR率，和免疫新辅助治疗基因野生型NSCLC的数据旗鼓相当，未来极有可能成为新的标准方案。这和ALINA研究的结论互补，构建了完整的围手术期治疗新模式。
即便ALK-TKI在新辅助治疗发挥出了优秀的有效性及安全性，但后续研究中仍有很多问题需要解决：1.需要扩大样本量进一步验证其有效性；2.还需探索最佳治疗时长和剂量，精准把控手术时机；3.为了克服原发耐药或进一步提高MRP及pCR率，联合治疗需要进一步探索；4.新辅助靶向治疗是否会出现新的耐药模式/突变谱，对患者的全程管理有怎样的影响？等等。
ALK-TKI是否能超越EGFR-TKI实现真正的“大满贯”，让这钻石突变真正“无暇”，让我们一起见证吧！
京公网安备 11010502033352号