20年来，随着抗HER2治疗药物的持续丰富，HER2阳性早期乳腺癌的系统性治疗取得了显著进步，不断推动患者实现临床治愈。当前早期HER2阳性乳腺癌的治疗格局已形成明确路径[1]，但其疗效、安全性等仍未能完全满足临床需求。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DESTINY—Breast11（DB11）研究和DESTINY—Breast05（DB05）研究以口头汇报和最新突破摘要（LBA）正式披露阳性结果，将HER2阳性早期乳腺癌围术期治疗全面推向抗体药物偶联物（ADC）新时代。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授，围绕HER2阳性早期乳腺癌围术期治疗策略的最新进展进行深入解读。
编者按：20年来，随着抗HER2治疗药物的持续丰富，HER2阳性早期乳腺癌的系统性治疗取得了显著进步，不断推动患者实现临床治愈。当前早期HER2阳性乳腺癌的治疗格局已形成明确路径[1]，但其疗效、安全性等仍未能完全满足临床需求。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，DESTINY—Breast11（DB11）研究和DESTINY—Breast05（DB05）研究以口头汇报和最新突破摘要（LBA）正式披露阳性结果，将HER2阳性早期乳腺癌围术期治疗全面推向抗体药物偶联物（ADC）新时代。《肿瘤瞭望》特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授，围绕HER2阳性早期乳腺癌围术期治疗策略的最新进展进行深入解读。
01
《肿瘤瞭望》：经过多年抗HER2治疗的飞速发展，早期HER2阳性乳腺癌实现治愈日益可期。首先请您谈谈其当前的围术期治疗格局是怎样的？有哪些未满足的临床需求？
王树森教授：手术是早期乳腺癌重要的局部治疗手段，术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗都是提高早期乳腺癌治愈率的有效方法。围术期治疗通常指新辅助治疗和辅助治疗的整体策略。在过去数年中，HER2阳性早期乳腺癌的围术期治疗取得了显著进步，但仍存在一系列待解决的问题。
对于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗，在缺乏抗HER2治疗药物的年代，主要采用单纯化疗，疗效有限。随着曲妥珠单抗的问世，化疗联合曲妥珠单抗方案显著提高了客观缓解率。特别是紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（THP）的双靶方案，大幅提升了病理完全缓解（pCR）率，改善了患者的无事件生存期（EFS）并提高了治愈率。除了THP方案外，新辅助治疗领域还有曲妥珠单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及化疗的大小分子联合策略等，同样较传统的化疗联合曲妥珠单抗方案显著提升了pCR率。
在辅助治疗领域，过去数年间也取得了一系列进展。从早期的单靶治疗发展到以APHINITY研究为代表的曲帕双靶辅助治疗，进一步提高了治愈率[2]。此外，还需根据新辅助治疗的反应考虑强化辅助治疗，如对于新辅助治疗未达到pCR（non-pCR）的患者，使用ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相较于标准治疗可显著改善无病生存期（DFS），亦可提高治愈率。由此可见，在过去数年中，HER2阳性早期乳腺癌的围术期治疗确实取得了重大进步，无论是新辅助还是辅助治疗，在不同的临床场景下我们都有相应的考量策略。
然而，当前治疗格局仍存在一些未满足的临床需求。在新辅助治疗方面，我们追求尽可能高的pCR率，但既往的NeoSphere、TRYPHAENA、BERENICE等研究显示，pCR率大约在30%-60%[3-5]，仍有提升空间。在辅助治疗领域，虽然T-DM1改善了新辅助治疗non-pCR患者的预后，但疗效提升幅度有限，部分患者最终会出现治疗失败。此外，T-DM1存在一些令人担忧的不良反应，特别是血小板减少等。
APHINITY研究显示，曲帕双靶与单靶治疗的6年无侵袭性疾病生存（IDFS）率分别为91%和88%，取得2.8%的绝对获益，具有统计学意义。但亚组分析表明，仅淋巴结阳性患者取得IDFS显著获益，其他亚组未见显著改善[6]。自曲妥珠单抗问世以来，尽管多种抗HER2药物相继涌现，但对早期乳腺癌患者的改善幅度仍不够理想，可以说是前进了一小步，有待进一步提升。
综上所述，虽然围术期治疗格局发生了重大变化，但存在诸多亟待解决的问题，仍有提升空间。
02
《肿瘤瞭望》：时值ESMO年会盛大召开之际，DB-11和DB-05的阳性结果标志HER2阳性早期乳腺癌围术期治疗进入ADC时代。能否请您简单介绍一下DB-11的研究结果？您如何解读DB-11的数据以及对临床治疗的价值？
王树森教授：DB-11是一项全球、多中心、开放标签Ⅲ期研究，旨在比较高危HER2阳性早期乳腺癌患者使用T-DXd单药、T-DXd-THP方案与标准ddAC-THP方案新辅助治疗的疗效与安全性。研究主要目的是与标准治疗相比，评估T-DXd方案是否具有优效性[7]。
△DB-11研究设计
需要特别说明的是，研究中T-DXd单药组早在1年多前就已提前终止，原因是数据监察委员会发现该组的pCR率根据当时入组情况判断难以达到优效结果。而T-DXd-THP方案与ddAC-THP方案的比较结果在本次ESMO大会上发布：对照组pCR率为56.3%，与研究预期基本一致；而研究组（T-DXd-THP）pCR率高达67.3%，绝对差异提升高达11%。既往我们认为60%左右的pCR率已经足够理想，但T-DXd-THP方案将其进一步提升，特别是在激素受体阴性、HER2阳性（HR-/HER2+）的亚组人群中，T-DXd-THP方案的pCR率高达83.1%，相当可观。
△DB-11研究主要终点
值得注意的是，T-DXd-THP方案是一种去蒽环类方案。长期以来，蒽环类药物在乳腺癌治疗中处于基石地位，但随着有效治疗选择的增多，去蒽环策略已成为热门研究方向。DB-11研究结果证实，对于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗，T-DXd-THP方案在疗效角度可以有效实现去蒽环，在安全性角度较标准ddAC-THP方案降低了三级以上不良事件发生率。
△DB11研究安全性结果
基于以上分析，我认为DB-11研究无论从疗效还是安全性角度，都确立了T-DXd-THP方案在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗领域的地位。随着研究数据的进一步公布，这一组合有望成为新辅助治疗中值得期待的新选择。
03
《肿瘤瞭望》：本次ESMO会议中，针对HER2阳性早期乳腺癌术后辅助治疗的DB-05研究以LBA1公布了阳性结果，请您谈谈对DB-05研究价值的理解，以及其对未来临床治疗格局有怎样的影响？
王树森教授：DB-05研究确实值得我们重点关注。众所周知，在晚期治疗领域，DB-03研究已明确显示T-DXd二线治疗显著优于T-DM1。在新辅助治疗后non-pCR的患者中，当前标准治疗方案为T-DM1，DB-05研究正是探讨在这一模式下T-DXd能否挑战T-DM1的地位。该研究设计采用T-DXd与标准治疗T-DM1进行头对头比较，旨在评估对于新辅助治疗后non-pCR的患者，T-DXd是否能较T-DM1进一步改善疗效。本次ESMO年会报道了该研究3年IDFS率的结果[8]。
△DB-05研究设计
该研究结果符合我们的预期：T-DXd组较T-DM1组显著改善3年IDFS率，为92.4%vs 83.7%，风险比（HR）达到0.47，降低了53%的疾病事件风险，取得了令人满意的成果。
△DB05研究主要终点
我认为这是一个改变临床实践的研究。随着HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的日益普及，新辅助后的辅助治疗选择必然要基于新辅助治疗的结果。既往对于non-pCR的患者可选择T-DM1，而DB-05研究显示，与T-DM1相比，T-DXd显著提高了3年IDFS率。在安全性方面，两种药物有各自需要关注的不良反应：T-DM1需特别注意血小板减少，而T-DXd则需要重点关注间质性肺炎（ILD）。本研究中观察到约10%的患者出现间质性肺炎，其中有一定比例为3级以上事件。在未来T-DXd进入临床实践时，我们必须重视间质性肺炎的监测与防治。
△DB-05研究安全性结果
总而言之，DB-05研究达到了预期目标，不良反应谱也在预期范围内，为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗non-pCR的患者提供了新的、更优的治疗选择。
04
《肿瘤瞭望》：随着T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌围术期治疗公布了阳性结果，刷新了新辅助治疗的pCR率的上限，并且在术后辅助再次挑战T-DM1获得显著优势，您觉得未来如何通过MDT和内外科合作加强针对早期乳腺癌的规范化治疗？
王树森教授：这是一个非常重要的问题。随着DB-11和DB-05研究结果的公布，T-DXd进入早期乳腺癌新辅助和辅助治疗领域是可以期待的。在乳腺癌的围术期治疗领域，我们必须认识到T-DXd是一个相对较新的药物，在其使用时需要多学科团队的共同参与。早期乳腺癌治疗强调以手术为核心，因此这种治疗模式的应用必须加强内外科协作，甚至需要多学科团队（MDT）的密切配合。
我们需要综合考虑新诊断患者是否适合进行新辅助治疗、应该选择何种新辅助方案、新辅助治疗前内科医生需要考虑进行哪些基线检查……这些基线数据对于后续外科手术至关重要。而外科医生在使用新辅助治疗方案时，必须特别关注这些药物的独特不良反应。因此，随着这些新药在围术期的应用，我们必须强调多学科团队在方案选择、不良反应管理等各个环节的参与。只有这样，才能确保早期乳腺癌患者获得最合适的围术期治疗，同时有效控制治疗风险。通过预期管理、积极干预和预防措施，避免严重不良反应的发生。总之，随着这些新药和新模式的应用，我们必须强化多学科诊疗在早期乳腺癌治疗过程中的重要作用。
参考文献
[1].中国临床肿瘤学会指南编写委员会.《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》.人民卫生出版社.北京.2025.04.
[2].Piccart M，Procter M，Fumagalli D，et al.Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial:6 Years’Follow-Up.J Clin Oncol.2021;39(13):1448-1457.doi:10.1200/JCO.20.01204
[3].Gianni L，Pienkowski T，Im YH，et al.Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced，inflammatory，or early HER2-positive breast cancer(NeoSphere):a randomised multicentre，open-label，phase 2 trial.Lancet Oncol.2012;13:25–32.
[4].Schneeweiss A，Chia S，Hickish T，et al.Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer:a randomized phase II cardiac safety study(TRYPHAENA).Ann Oncol.2013;24:2278-2284.
[5].Swain SM，Ewer MS，Viale G，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and standard anthracycline-and taxane-based chemotherapy for the neoadjuvant treatment of patients with HER2-positive localized breast cancer(BERENICE):a phase II，open-label，multicenter，multinational cardiac safety study.Ann Oncol.2018;29(3):646-653.doi:10.1093/annonc/mdx773
[6].柳光宇，邬思雨.HER2阳性早期乳腺癌全身治疗变革及未来展望[J].肿瘤防治研究，2023，50(5):437-441.
[7].Nadia Harbeck et al.DESTINY-Breast11:neoadjuvant trastuzumab deruxtecanalone or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumabvs ddAC-THP for high-risk HER2+early breast cancer.2025 ESMO Presentation 291O.
[8].Charles E.Geyer，Yeon Hee Park，Zhi-Ming Shao，et al.LBA1-Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with high-risk human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)primary breast cancer(BC)with residual invasive disease after neoadjuvant therapy(tx):Interim analysis of DESTINY-Breast05.2025 ESMO LBA1.
王树森教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
香港大学临床肿瘤学系荣誉教授
主任医师、博士生导师
中国临床肿瘤协会(CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
广东省临床医学学会乳腺癌专委会主任委员
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
现在主要从事乳腺癌内科的精准治疗、化疗、内分泌治疗及靶向治疗。
主持国自然重点项目1项、面上项目1项，省科技厅项目3项，获国家科技重大专项资助1项。
主编教材《临床肿瘤学（clinical oncology）》，参编教材或专著多部。
作为主要执笔人或参与者制定了多项国家级的乳腺癌诊疗相关指南。
在国内外期刊以第一作者或通讯作者发表论文多篇，其中近年以来以第一作者或通讯作者于JAMA、JCO、STTT、CANCER COMMUNICATIONS等杂志发表SCI论文多篇。
作为主要研究者牵头发起多中心临床研究30多项，其中包括I期临床试验6项目，Ⅱ、Ⅲ期大型多中心临床试验多项。
京公网安备 11010502033352号