编者按：EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗已步入精准时代，但EGFR-TKI耐药仍是临床面临的重大挑战。MET扩增与过表达作为EGFR-TKI旁路激活的核心耐药机制之一，推动了从传统化疗向双靶联合精准治疗模式的转变。在《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2026）》（CSCO NSCLC指南）将MET扩增检测上调为Ⅰ级推荐、MET靶向精准联合治疗方案不断涌现的背景下，《肿瘤瞭望》特邀同济大学附属东方医院周彩存教授、广州医科大学附属第一医院周承志教授、湖南省肿瘤医院邬麟教授、河北大学附属医院商琰红教授，围绕最新研究成果和指南推荐，共话EGFR-TKI耐药后MET异常NSCLC的诊疗变革与未来方向。
序
Leading PI定调KYLIN-1突破EGFR-TKI耐药困境
冀望Ⅲ期KYLIN-3研究广阔前景
《肿瘤瞭望》：作为KYLIN-1 研究的Leading PI，请您谈谈该研究在肺癌诊疗发展的地位及意义，您对伯瑞替尼联合安达艾替尼有何期待？
周彩存教授：在EGFR-TKI耐药患者面临诸多治疗困境的情况下，Ⅰb/Ⅱ期KYLIN-1研究带来了新的治疗希望。该研究显示安达艾替尼联合伯瑞替尼对EGFR-TKI治疗失败后MET扩增或过表达患者取得了不错疗效，确认的客观缓解率（cORR）达53.6%，mPFS达9.6个月，已取得初步成功（Proof of Concept）。基于KYLIN-1研究的初步证据[1]，伯瑞替尼＋安达艾替尼联合方案为EGFR耐药后NSCLC治疗策略指明了方向。无论第一代、二代、三代EGFR-TKI经治耐药后均应再活检，存在MET扩增者或过表达的患者应选择MET-TKI联合EGFR-TKI。
期待目前正在开展的Ⅲ期KYLIN-3研究（CTR20251719）进一步加以确认。对于EGFR突变耐药后MET扩增患者，我们主张根据基因变异选择联合治疗策略，安达艾替尼联合伯瑞替尼与之契合。若Ⅲ期研究取得成功，该方案或将成为新的标准方案，令人十分期待。
PART.1
EGFR-TKI耐药后MET变异不容小觑
精准治疗克服治疗瓶颈
《肿瘤瞭望》：EGFR突变阳性NSCLC患者在经历EGFR-TKI治疗后，部分患者会因MET扩增或过表达而发生进展，能否介绍一下此类患者的当前治疗现状？
邬麟教授：MET扩增和MET过表达是导致EGFR-TKI耐药的两类主要分子驱动事件，二者存在一定的区别。MET扩增发生在基因层面，表现为拷贝数增加，初治患者中较少见，发生率约3.9%-16.7%。第一、二代EGFR-TKI耐药后的发生率为5%-21%，第三代EGFR-TKI耐药后的发生率显著增高，其中一线治疗耐药后的发生率约7%-16%，二线治疗耐药后的发生率约5%-50%，整体发生率约为15%-30%[2-4]。国内有研究显示EGFR-TKI经治人群的MET扩增阳性率可接近40%，其中高水平扩增（GCN≥10）约占21%[5]。
MET过表达则体现在蛋白层面，总体发生率约25%[6]。国内大样本研究显示，将“免疫组化（IHC）3+”作为强阳性定义时，发生率约为30%[7]，但因检测方法和判读标准不统一，报道范围介于13.7%~63.7%[8]。由此可见，MET过表达和扩增不完全重合，过表达可能独立于扩增存在。
目前EGFR-TKI耐药后MET扩增和/或过表达人群治疗已转向双靶联合的精准治疗模式，即EGFR-TKI联合MET-TKI同时阻断两条耐药信号通路，是国内外指南推荐的首选方案。代表性方案如赛沃替尼联合奥希替尼可延长中位无进展生存期（PFS）；伯瑞替尼、卡马替尼等联合方案则在研究中显示了较高的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）；此外，双特异性抗体（如埃万妥单抗）和靶向MET的ADC药物也在持续探索中。精准检测是双靶获益的前提，EGFR-TKI进展后需再次活检，可通过荧光原位杂交（FISH）或二代测序（NGS）检测MET扩增、IHC检测MET过表达。SACHI研究显示MET变异水平越高（如IHC 3+或基因拷贝数 GCN>10），联合治疗的临床获益越显著，而在KYLIN-1研究中， 5≤GCN＜10和GCN≥10的患者临床获益趋势一致。
总体而言，MET扩增或过表达在EGFR-TKI耐药后的患者中发生率较高，其中MET过表达的患者约占四分之一到三分之一。EGFR-TKI和MET-TKI双靶联合已成为标准治疗，精准再活检及MET检测是实现精准靶向个体化治疗的必要前提。
PART.2
KYLIN-1研究引领变革
新型MET-TKI联合EGFR-TKI突破耐药困境
KYLIN-1研究展现伯瑞替尼联合安达艾替尼方案的临床实践潜力
《肿瘤瞭望》：KYLIN-1研究数据显示了伯瑞替尼联合安达艾替尼在EGFR-TKI经治进展伴MET扩增/过表达NSCLC中的疗效。今年4月安达艾替尼已在我国获批上市实现可及，您如何看待KYLIN-1研究结果对临床实践的核心意义？
邬麟教授：2026年《CSCO NSCLC指南》[9]基于SACHI研究，对EGFR-TKI耐药后MET扩增患者Ⅰ级推荐使用赛沃替尼联合奥希替尼，要求第一、二代EGFR-TKI耐药后MET GCN≥5或MET/CEP7比值≥2，第三代EGFR-TKI耐药后GCN≥10。但SACHI研究[10-11]中第三代EGFR-TKI经治人群例数仅占约35%，不符合当前临床现状，且三代EGFR-TKI经治未覆盖GCN＜10人群。疗效评估方面GCN≥10人群mPFS仅6.9个月，仍有提升空间；安全性评估方面≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率达45%，治疗依从性面临挑战。
KYLIN-1研究很好地弥补了上述不足：首先，入组患者覆盖更广泛的MET变异人群，其中第三代EGFR-TKI耐药患者占比高达87.5%；检测标准也更宽泛，FISH阈值是GCN≥5或MET/CEP≥2即可入组，FISH阴性但NGS阳性也可入组，广泛覆盖MET变异人群。再者，伯瑞替尼联合安达艾替尼方案的疗效数据显示，NGS检测MET扩增患者的ORR达53.2%，中位PFS长达9.6个月[8]；第三，伯瑞替尼联合安达艾替尼方案的耐受性良好，≥3级TRAEs发生率仅为19.6%，未发生TRAE导致的永久停药或死亡事件[2]，有助于满足患者长期生存中对生活质量的追求。
伯瑞替尼有望优化MET变异NSCLC伴脑转移患者的治疗策略
《肿瘤瞭望》：NSCLC患者经EGFR-TKI治疗耐药后出现MET扩增者大多伴有脑转移，您如何看待KYLIN-1研究对这些临床挑战的回应？
周承志教授：EGFR突变人群是东亚肺癌患者中非常大的群体，占比接近一半。第三代EGFR-TKI靶向药具有很好的效果，但耐药不可避免，MET异常是最常见的改变，约占总体人群的10%-20%。MSKCC调研显示约7.3%脑转移患者可合并MET突变，超过30%的MET异常患者会发生脑转移，死亡风险增加近三倍[13]。
伯瑞替尼作为新型MET抑制剂在我国已获批MET扩增晚期NSCLC相关适应症。KUNPENG研究中，脑转移合并MET扩增患者伯瑞替尼单药的ORR达47.6%，DCR为85.7%，mPFS也长达8.3个月[14]。KYLIN-1研究中，脑转移患者接受伯瑞替尼联合治疗方案的颅内ORR达52.6%，其中基线有颅内病灶的颅内ORR则高达80.2%。伯瑞替尼对脑转移患者的优异数据表现，主要得益于其分子结构中二氟甲基取代传统的F甲基，增强了亲脂性，有利于通过血脑屏障[15]。以往脑转移患者以局部加全身治疗为主，手术或放疗创伤偏大，现在有精准靶向药物可供选择，KYLIN-1和KUNPENG研究数据验证了伯瑞替尼的精准治疗效果，为临床医生和患者提供了更多选择。
图2 KYLIN-1研究：脑转移亚组数据
此外，以安达艾替尼为代表的新一代EGFR-TKI，穿透血脑屏障进行了药物结构改良，可提升EGFR-TKI耐药伴脑转移患者的疗效临床获益。KANNON临床研究显示，安达艾替尼对脑转移患者的ORR达47.4%，整体中位PFS为6.2个月[16]，同样为第三代EGFR-TKI耐药后脑转移进展的患者提供了很好的后续选择。
伯瑞替尼联合安达艾替尼方案的不良反应发生率低
《肿瘤瞭望》：临床实践中，NSCLC采用双靶联合治疗往往会面临更复杂的不良反应谱和更高的不良反应发生率。如前所述，KYLIN-1研究中安达艾替尼联合伯瑞替尼方案中≥3级TRAEs发生率为19.6%，您如何评价该联合方案的安全性特征和临床意义？
周承志教授：随着肺癌药物增多，联合治疗成为重要主题。靶向联合治疗的目标是疗效而非毒性的“1+1>2”，即追求增效减毒，至少要避免毒性叠加。KYLIN-1研究中19.6%的≥3级TRAEs发生率表现非常不错，远低于很多同类临床研究联合方案50%以上的发生率。在临床实践中，低于20%的TRAEs发生率是医生和患者可以接受的。当然，实践中仍需关注具体的不良反应，包括皮疹、腹泻、外周水肿、肝功能损伤，以及极少见但可能严重的心脏毒性和肺毒性。临床医生应严格追踪随访患者，及时干预，减少严重不良反应发生。
EGFR-TKI耐药后二次活检对指导精准治疗至关重要
《肿瘤瞭望》：KYLIN-1研究中，NGS、FISH和IHC三种检测方法的结果为临床实践提供了哪些启示？
商琰红教授：KYLIN-1纳入患者的MET扩增阳性标准更宽泛，包括FISH检测阳性和FISH阴性但NGS阳性人群。FISH阳性患者ORR达53.1%，NGS检测MET扩增阳性患者ORR为62.5%[8]，中位PFS可达10个月左右[12]。
2026年《CSCO NSCLC指南》已将MET扩增检测上调为Ⅰ级推荐，采用赛沃替尼联合奥希替尼方案时，定义为第一、二代EGFR-TKI耐药后GCN≥5或MET/CEP7≥2，第三代EGFR-TKI耐药后GCN≥10。KYLIN-1研究结果显示，FISH检测GCN≥5或MET/CEP7≥2人群，以及NGS阳性人群均可从伯瑞替尼联合方案中获益，获益人群范围更广。
KYLIN-1研究中，三种检测方法的整合分析显示，70例筛查人群NGS与FISH阳性符合率达82.76%，总符合率达81.43%；46例完成三种检测的RP2D人群中，阳性符合率达67.4% [8]。《MET异常非小细胞肺癌诊疗中国专家共识（2026版）》[17]指出，FISH仍是检测MET异常的金标准，DNA NGS检测与FISH有较好一致性，但需进一步优化。临床实践中FISH与NGS可互为补充，建立标准化判读体系是未来的方向。
图3 KYLIN-1研究：组织NGS、IHC与FISH的一致性
PART.3
从KYLIN-1研究看未来
EGFR-TKI耐药后NSCLC的诊疗决策更新
《肿瘤瞭望》：展望未来，基于KYLIN-1研究的最新结果，您认为EGFR-TKI耐药后MET扩增/过表达NSCLC的诊断与治疗将发生怎样的变化？
周彩存教授：精准治疗关键在于精准诊断。治疗前取组织做基因检测是必要的，靶向治疗进展后仍需精准分子诊断。肺癌专家应具备获取标本的能力（如气管镜、CT引导穿刺、EBUS等），拿到组织才能明确耐药分子表型，据此选择药物以实现精准治疗。耐药后标本不仅要检测MET扩增，还需用IHC检测MET表达。在此基础上，MET扩增或IHC 3+以上者可选择联合治疗。
周承志教授：KYLIN-1研究显示，EGFR-TKI耐药且MET扩增/过表达阳性患者，伯瑞替尼＋安达艾替尼联合方案的ORR达53.2%，mPFS达9.5个月[8]。其中NGS检测MET扩增阳性和IHC检测MET过表达阳性的患者均呈现优秀的ORR数据，展现了积极的抗肿瘤活性，且覆盖人群广。非常期待未来该方案上市后能够在临床广泛应用，进一步验证其疗效和安全性数据，积累更多真实世界经验。
邬麟教授：KYLIN-1研究已为伯瑞替尼联合安达艾替尼方案奠定良好基础，期待随机对照的Ⅲ期KYLIN-3研究提供更多证据，推动其在我国获得完全批准，并写入指南。目前该方案也在探索EGFR突变伴MET阳性一线人群，如对于EGFR突变伴MET过表达/扩增初治患者能否进一步改善生存。未来需对MET异常患者进行更精细化分层——高表达采用单药、低表达需联合是否可行亟待验证。此外，IHC 2+或低表达者是否可从联合治疗中获益、联合治疗后的耐药机制及解决方案、真实世界研究验证等，都是值得探索的方向。
商琰红教授：当前针对三代EGFR-TKI耐药后MET扩增NSCLC患者，2026年《CSCO NSCLC指南》[9]推荐奥希替尼联合赛沃替尼（I级推荐，1B类证据），或EGFR-TKI联合谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼、卡马替尼等（2B类）。
奥希替尼联合赛沃替尼的推荐依据来自Ⅲ期SACHI研究，入组检测标准为中心实验室FISH，NGS仅作事后探索性分析，总人群的中位PFS为8.2个月[10-11]。KYLIN-1虽为Ⅰb/Ⅱ期临床试验，但入组检测门槛更宽松，检测技术路线多平台并行，FISH阳性、FISH阴性但NGS阳性均可入组，无强制统一cut-off值，两项研究入组阈值、证据级别、适用人群有差异。面对三代EGFR-TKI治疗后伴MET扩增或过表达患者，在药物可及的前提下，临床医生需遵循指南或共识，结合临床研究数据进行判断，以期为患者争取更优的临床获益。后续随着更多循证数据落地，有望实现MET异常患者精细化分层施治，持续拓宽耐药肺癌患者的长生存选择。
参考文献：
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周彩存 教授
主任医师、教授、博士生导师
上海市东方医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
国际肺癌研究协会（IASLC）主席
中国医促会胸部肿瘤学分会主任委员
中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国医师协会肿瘤分会常务委员
中国老年医学学会肿瘤学分会副会长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员
上海市抗癌协会副理事长
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市医学会肿瘤分会副主任委员
周承志 教授
广州医科大学附属第一医院
主任医师、教授、博士生导师
在国际上率先提出并发表“重症肺癌”“肿瘤呼吸病学”等理念，第一版“重症肺癌国际共识”“肺癌合并COPD诊疗国际共识”
中华医学会呼吸分会肺癌学组副组长
中国呼吸肿瘤协作组（CROC）秘书长兼青委副主委
广东省医师协会肿瘤重症专委会主委
第二届“人民好医生-金山茶花-肺癌领域杰出贡献奖”、第五届“羊城好医生”、第一届“广州实力中青年医生”、第一批广东省医师协会“名医绝技”
邬麟 教授
二级主任医师，博士生导师、博士后合作导师
湖南省肿瘤医院（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院）内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任
湖南省肺癌临床医学研究中心主任
湖南省卫生健康高层次人才学科带头人
主持国际、国内多中心临床试验200 余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在NEJM、Lancet、JAMA、Lancet Oncology、JCO、Cancer Cell、JTO、NC、BJC等著名国际期刊。
担任中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委，CACA肿瘤内科专委会副主委，中国临床肿瘤学会（CSCO ）老年肿瘤专委会副主委，中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会副主委，CSWOG肺癌专委会候任主委，中国老年保健协会肺癌专委会副主委，中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员，CSCO理事，CACA小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委，CSCO小细胞肺癌专家委员会常委，罕见肿瘤专家委员会常委，湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长，湖南省抗癌协会肿瘤化疗专委会主委，湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长，湖南省抗癌协会肺癌专委会副主委等多个学术任职。
商琰红 教授
主任医师、首席医师、硕士生导师
河北大学附属医院肿瘤学系主任、肿瘤内科肺癌病区主任
中国医药教育学会（CMEA)第五届理事
中国抗癌协会化疗专业委员会委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会委员
中国抗癌协会胸膜间皮瘤专业委员会委员
中国女医师协会第二届药学专业委员会委员
中国医药教育协会肺癌专委会常务委员
中国人体健康科技促进会肿瘤个体化精准医疗专业委员会副主任委员
北京鼎医公益基金会胸部肿瘤智能医疗专业委员会副主任委员
北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会常务委员
北京肿瘤防治研究会肺癌分委会常务委员
河北省女医师协会第四届常务理事
河北省临床肿瘤学会第二届理事
河北省抗癌协会靶向治疗专业委员会副主任委员
河北省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员
河北省临床肿瘤学会肺癌专家委员会第一届委员会副主任委员
发表医学论文20余篇，其中SCI论文11篇；参编论著10余部；国际会议发表壁报或口头报告6篇/次。承担省市级科研课题七项；与其他中心联合合作科研项目10项；获河北省科技进步二等奖一项、三等奖一项、河北医学科技奖一等奖一项、二等奖一项，参与胸部肿瘤、实体瘤等药物临床试验50余项。在肺癌的精准治疗及转化研究方面做了大量的探索性研究，尤其在遗传性肺癌方面的探索带来较好的社会价值，文章发表在《The Oncologist》、《Frontiers in Oncology》、《Thoracic Cancer》等期刊上