随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗中的广泛应用，获得性耐药已成为制约患者长期生存的核心临床挑战。MET扩增作为EGFR-TKI最具临床意义的非EGFR依赖性耐药机制之一，其精准检出与针对性干预始终是肺癌靶向治疗领域的核心命题。近年来，随着KYLIN-1[1]、SACHI[2]等多项关键临床研究数据相继公布，EGFR-TKI联合MET抑制剂的双靶治疗策略循证证据持续夯实，包括《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》[3]在内的多部国内指南与共识，均已逐步提升MET扩增检测及对应靶向治疗的推荐层级，系统性重塑EGFR-TKI耐药后MET异常人群的诊疗路径，为这部分患者提供了精准去化疗的治疗新选择。本期“锐例新生”栏目，山东大学齐鲁医院曹洪欣教授分享了一例合并冠心病、心脏搭桥术后的EGFR exon21 L858R突变晚期肺腺癌患者，一线阿美替尼治疗进展后，通过二次活检明确MET扩增，二线启用伯瑞替尼联合安达艾替尼双靶治疗后快速获得部分缓解（PR），且安全性耐受良好，为临床同类患者的诊疗实践提供了真实世界参考。
编者按：随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）类药物在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗中的广泛应用，获得性耐药已成为制约患者长期生存的核心临床挑战。MET扩增作为EGFR-TKI最具临床意义的非EGFR依赖性耐药机制之一，其精准检出与针对性干预始终是肺癌靶向治疗领域的核心命题。近年来，随着KYLIN-1[1]、SACHI[2]等多项关键临床研究数据相继公布，EGFR-TKI联合MET抑制剂的双靶治疗策略循证证据持续夯实，包括《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》[3]在内的多部国内指南与共识，均已逐步提升MET扩增检测及对应靶向治疗的推荐层级，系统性重塑EGFR-TKI耐药后MET异常人群的诊疗路径，为这部分患者提供了精准去化疗的治疗新选择。本期“锐例新生”栏目，山东大学齐鲁医院曹洪欣教授分享了一例合并冠心病、心脏搭桥术后的EGFR exon21 L858R突变晚期肺腺癌患者，一线阿美替尼治疗进展后，通过二次活检明确MET扩增，二线启用伯瑞替尼联合安达艾替尼双靶治疗后快速获得部分缓解（PR），且安全性耐受良好，为临床同类患者的诊疗实践提供了真实世界参考。
病例简介
患者男，68岁。
既往史：
冠状动脉粥样硬化性心脏病病史3年余，心脏搭桥术后，长期口服药物治疗。
起病与初诊经过
患者2022年因活动后咽喉部疼痛于当地医院就诊，胸部CT示左肺上叶不规则条片状影，考虑肉芽肿性病变可能，纵隔淋巴结稍大，予盐酸莫西沙星片口服2周。2025年7月18日患者于心脏搭桥术后复查，上消化道钡餐示左肺大片状密度增高影；胸部平扫CT示左肺上叶尖后段团块影，双肺气肿，双肺粟粒样小结节，考虑左肺感染，纵隔内肿大淋巴结。
检查
胸部CT（2025.9.13）：左肺上叶尖后段可见团块影，肺窗大小约63mm×47mm，局部紧贴斜裂胸膜，增强扫描可见不均匀强化；双肺另见多发小结节，最大结节位于右肺上叶尖段（IM10），为实性结节，大小约10mm×6mm；纵隔向左移位，纵隔及左肺门多发增大淋巴结；左侧胸膜不规则增厚，左肺尖区较明显。
胸部CT多层面轴位影像（2025年9月13日）
PET-CT（2025.9.16）：
1、考虑左肺上叶尖后段恶性病变（远端肺野炎性改变）伴左侧锁骨上、左肺门及纵隔淋巴结转移、左侧胸膜转移可能性大；
2、考虑右肺散在炎症可能性大，建议随诊。
主要异常所见：左肺上叶尖后段见高度摄取FDG的软组织肿块影，大小约5.1×4.8cm，SUVmax 31.8；左侧锁骨上、左肺门及纵隔见多发中高度摄取FDG的淋巴结影，大者约1.8×1.4cm，SUVmax 15.1；左侧肺尖部胸膜不均匀性增厚，轻度摄取FDG，SUVmax 2.6。
PET-CT轴位多层面融合影像（2025年9月16日）
病理检查（2025.9.21）：（左肺穿刺）浸润性腺癌。免疫组化：TTF-1(+)，Napsin-A(+)，CK7(+)，CK5/6(-)，P40(-)，P60(-)，Ki-67阳性率30-40%。
二代测序（NGS）联合PD-L1免疫组化检测（2025.10.14）：EGFR exon21 L858R突变，丰度60.51%；TP53突变，丰度14.46%；PD-L1 TPS=10%。
诊断
1、左肺腺癌（cT3N3M1，Ⅳ期）
肺门、纵隔、锁骨上淋巴结转移
左侧胸膜增厚 考虑转移
EGFR exon21 L858R突变
PD-L1 TPS=10%
2、肺结节
3、冠状动脉粥样硬化性心脏病 心脏搭桥术后
一线治疗（2025年10月～2026年4月）
2025年10月予阿美替尼靶向治疗。2025年11月21日复查：血肌酐116 μmol/L，AST 47U/L，血常规、癌胚抗原正常；胸部CT示左肺上叶肿块较2025年9月片缩小，疗效评价PR。无进展生存期（PFS）6个月。
进展与耐药机制排查
复查胸部CT（2026年2月6日）：左肺病变较前略有增大，伴双肺炎症。当地医院行经皮肺活检，病理示间质纤维增生，可见片状淋巴细胞浸润，倾向炎性病变。我院建议行气管镜检查、肺泡灌洗NGS排查感染并二次活检，患者暂未行气管镜检查。
2026年4月，患者无明显诱因出现鲜红色咯血（量不多），伴左侧胸痛放射至左上肢，无呼吸困难、发热。当地医院查凝血、血常规未见明显异常；胸部CT示左肺病灶较2026年2月增大，纵隔、肺门及颈部多发肿大淋巴结，双肺弥漫结节增多，伴慢支、肺气肿、肺大泡。行淋巴结穿刺未查见恶性细胞，对症处理后咯血减少，胸痛持续加重。
2026年4月23日患者于我院急诊就诊，予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染及对症支持治疗。2026年4月27日胸部CT：左肺上叶肿块增大至6.4×5.2cm，跨斜裂累及下叶，周围伴炎性渗出；双肺多发小结节较前增多，较大者13mm×8mm。疗效评价：疾病进展（PD），PFS1=6个月。
胸部CT轴位多层面影像（2026年4月27日）
进一步检查明确进展与合并症：
- 气管镜检查（2026.4.30）：左肺上叶尖后段见新生物阻塞管腔。肺泡灌洗液病原学检测提示肺部曲霉菌感染，真菌G试验、曲霉菌IgG抗体均呈阳性结果。予哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星联合伏立康唑抗感染，同步予祛痰、止血等对症治疗。
- PET-CT（2026.5.6）：提示肿瘤全身广泛进展，累及多发淋巴结、胸膜、双肺、颅内、骨骼及胸腹腔多脏器，同时合并双肺炎症改变。
PET-CT胸腹部轴位融合图像（2026年5月6日）
- 耐药后病理与基因检测：气管镜活检病理证实为腺癌进展。经NGS检测，明确本次耐药的核心分子机制为MET拷贝数扩增（拷贝数10.78）；同时检测到EGFR exon21 L858R突变丰度升至93.96%，伴TP53突变，PD-L1 TPS升至70%。
二线治疗（2026年5月6日～至今）
2026年5月6日起予伯瑞替尼联合安达艾替尼双靶治疗，患者耐受可，无特殊不良反应，一般情况明显好转。2026年6月23日当地医院复查CT：左锁骨下及颈部稍大淋巴结，左肺占位及纵隔淋巴结转移较前改善，疗效评价PR。患者持续用药至今，定期随访复查。
双靶治疗前后影像对比（2026.5.6 vs 2026.6.23）
伯瑞替尼联合安达艾替尼安全性管理
患者合并冠心病及心脏搭桥术后基础疾病，双靶治疗期间未报告特殊药物相关不良反应。
专家点评
王亚伟教授：本例EGFR exon21 L858R突变晚期肺腺癌患者，合并冠心病及心脏搭桥术史，一线接受三代EGFR-TKI阿美替尼治疗6个月后出现疾病进展，期间合并肺部真菌感染，经二次活检及NGS检测明确MET拷贝数扩增（CN=10.78），二线启用MET抑制剂伯瑞替尼联合安达艾替尼双靶治疗后快速获得PR，且安全性耐受良好。该诊疗过程凸显了三项临床启示：
第一，EGFR-TKI耐药后“二次活检+动态基因检测”是精准诊疗的核心前提，需注意鉴别感染与真性进展。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026）》[3]已将MET扩增检测列为EGFR-TKI耐药后Ⅰ级推荐。本例患者疾病进展初期合并肺部曲霉菌感染，影像学表现与肿瘤进展存在重叠，一度干扰临床判断；通过气管镜二次活检同步完成病理确诊、感染病原排查与基因检测，最终明确肿瘤进展与MET扩增耐药机制，为后续靶向治疗提供了精准依据。临床实践中，FISH是MET扩增检测的金标准，NGS可作为有效补充，二者联合可最大化检出率，避免漏诊；对于原发灶不适合穿刺的患者，胸水、淋巴结穿刺、肺泡灌洗液等多种标本类型均可用于基因检测。
第二，对于EGFR-TKI经治后MET扩增的患者，EGFR-TKI联合MET抑制剂的双靶治疗是标准治疗策略。《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023）》[4]明确推荐，针对不同耐药机制，推荐相应的联合治疗方案，双靶联合治疗是标准治疗选择之一。根据2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的KYLIN-1研究[1]显示，对于EGFR-TKI治疗失败后MET扩增或过表达的NSCLC患者，伯瑞替尼联合安达艾替尼显示出明确的疗效获益：RP2D人群ORR达50.0%，DCR达89.3%，mPFS达9.9个月；其中经三代EGFR-TKI治疗失败的亚组人群ORR为53.1%，mPFS为9.6个月，且在脑转移、老年等亚组中均显示出稳定的疾病控制率。本例患者为三代EGFR-TKI耐药后合并多发转移，涵盖颅内、多骨骼及多脏器转移，接受双靶治疗后短期内即实现肿瘤退缩与症状改善，真实世界复现了研究中的疗效表现，验证了机制驱动的精准双靶治疗在MET扩增耐药人群中的临床价值。
第三，双靶联合治疗安全性可控，合并基础疾病的老年患者亦可耐受。本例患者为68岁老年人群，合并冠心病及心脏搭桥术史，临床决策中曾顾虑联合治疗的心脏毒性与整体耐受风险。KYLIN-1研究安全性数据[1]显示，伯瑞替尼联合安达艾替尼的3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅为19.6%，常见TRAE为皮疹、外周水肿、甲沟炎，多为1-2级，无患者因TRAE导致永久停药或死亡。本例患者用药期间未发生特殊药物相关不良反应，提示该双靶方案对于合并基础疾病的人群具有较好的耐受窗口。
2025年6月30日，伯瑞替尼获中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准[5]，用于治疗具有MET扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者；2026年4月30日，安达艾替尼获NMPA附条件批准[6]，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR ex20ins插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者；双药均已实现临床可及。本例真实世界病例在后线耐药场景中观察到的疗效与耐受性，与该系列研究已公布的数据趋势相契合，为临床实际应用补充了真实世界参考。目前，KYLIN系列研究已覆盖从EGFR-TKI耐药后挽救治疗，到一线初始干预的全病程治疗（KYLIN-2研究[7]）场景，围绕EGFR突变合并MET异常的晚期NSCLC人群持续积累循证证据。随着后续研究数据的逐步成熟与临床应用经验的不断丰富，这一双靶精准治疗策略有望为更多EGFR突变合并MET异常的NSCLC患者带来生存获益。
参考文献：
1、Fei Zhou, et al. Vebreltinib plus Andamertinib(PLB1004) in EGFR-mutated NSCLC with MET Amplification or Overexpression after failure on EGFR-TK Is treatment: phase Ib/II KYLIN-1 study.2025 ASCO. Poster Bd #112
2、Savolitinib plus osimertinib versus chemotherapy for advanced, EGFR mutation-positive, MET-amplified nonsmall-cell lung cancer in China (SACHI): interim analysis of a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial
3、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2026版）》.人民卫生出版社.2026年4月.
4、李咏生, 孙建国, 李梦侠, 重庆肺癌精准治疗协作组(CPLOG). 第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识. 中华肺部疾病杂志(电子版), 2023, 16(02): 145-155.
5、国家药品监督管理局,2025.06.30：https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20250630161536179.html
6、国家药品监督管理局官网,2026.04.30：https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20260430162657119.html
7、Clinical Trials官网：https://clinicaltrials.gov/study/NCT06574347?term=NCT06574347&viewType=Card&rank=1&tab=researcher
曹洪欣 教授
山东大学齐鲁医院肿瘤内科 副主任医师
山东大学药学院博士后
山东大学与加拿大多伦多大学联合培养博士
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会 委员
山东省医学会肿瘤学分会青年学组 副组长
山东省医学会肿瘤学分会少见肿瘤学组 委员
山东省医学会结肛肠分会MDT学组 委员
主持国家自然基金青年项目, 山东省自然基金面上项目
发表SCI论文10余篇
王亚伟 教授
医学博士 副主任医师
山东大学齐鲁医院肿瘤内科
中国抗癌协会临床化疗专业青年委员会 委员
CSCO肿瘤消融治疗专家委员会 委员
山东省抗癌协会癌症康复分会 副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤临床协作分会 副主任委员
山东省医学伦理学学会舒适化医疗和安宁疗护分会 副会长
山东生物医学工程学会生物定向治疗专委会 青委常委秘书
山东省研究型医院协会胃肠肿瘤MDT专委会 常委
山东省临床肿瘤学会NSCLC专委会 常委
山东省医学会姑息医学分会 委员
山东省医药生物技术学会临床转化医学专委会 委员
美国威斯康辛大学访问学者