转移性肾细胞癌（mRCC）的系统治疗在靶向与免疫联合时代快速演进，临床决策也随之面临两大新问题。其一，以FRUSICA-2为代表的二线靶免研究，入组人群主要为一线血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）失败或不耐受、既往未经免疫治疗的患者；当免疫联合TKI（靶免）与双免疫方案日益成为一线主流，这些二线证据能否外推至免疫经治人群，亟须厘清。其二，一线治疗中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案，与PD-1抑制剂联合VEGFR-TKI的靶免方案之间尚缺乏头对头比较，如何依据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险分层、肿瘤负荷、进展速度、快速缩瘤需求及患者合并症进行个体化配置，同样颇具争议。本期“刨根问底”特邀山东大学齐鲁医院蒋学文教授与复旦大学附属华东医院张海梁教授，围绕上述两大问题展开正反辩论。
编者按：转移性肾细胞癌（mRCC）的系统治疗在靶向与免疫联合时代快速演进，临床决策也随之面临两大新问题。其一，以FRUSICA-2为代表的二线靶免研究，入组人群主要为一线血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）失败或不耐受、既往未经免疫治疗的患者；当免疫联合TKI（靶免）与双免疫方案日益成为一线主流，这些二线证据能否外推至免疫经治人群，亟须厘清。其二，一线治疗中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案，与PD-1抑制剂联合VEGFR-TKI的靶免方案之间尚缺乏头对头比较，如何依据国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）风险分层、肿瘤负荷、进展速度、快速缩瘤需求及患者合并症进行个体化配置，同样颇具争议。本期“刨根问底”特邀山东大学齐鲁医院蒋学文教授与复旦大学附属华东医院张海梁教授，围绕上述两大问题展开正反辩论。
辩题一
二线证据外推：FRUSICA-2结果能否外推至免疫经治人群？
现有二线靶免治疗（如呋喹替尼联合信迪利单抗）的关键证据，主要来自一线VEGFR-TKI失败或不耐受、既往未经免疫治疗的人群。对于一线已接受免疫联合TKI或双免疫治疗的免疫经治患者，这些结果能否直接外推？临床应如何结合原发或继发耐药、既往TKI不耐受、IMDC风险分层、肉瘤样分化及肿瘤负荷筛选获益人群？
开篇立论
正方丨可以谨慎外推，免疫经治人群亦可尝试“幸福组合”等免疫再挑战
蒋学文 教授：我的立场是，这一证据可以谨慎外推，免疫经治人群同样可以进行小样本的探索与尝试。从FRUSICA-2的研究设计看，其入组完成于靶免联合尚未成为一线主流的年代，尤其低危人群当时尚未普遍接受一线免疫治疗，因此入组者以一线TKI失败后的患者为主。近年来靶免治疗快速普及，目前除CSCO指南在一线低危推荐中保留TKI单药选项外，只要不存在免疫治疗禁忌证，一线治疗多以靶免联合为主。一线靶免或双免失败之后，现有循证证据大多仍基于TKI失败（免疫初治）人群，二线临床实践以呋喹替尼或仑伐替尼联合依维莫司等方案为主；与此同时，也有研究支持免疫再挑战，例如帕博利珠单抗联合仑伐替尼（“可乐组合”）即取得了不错的PFS。呋喹替尼可高选择性抑制VEGFR1/2/3三个靶点，不良反应相对较小；其联合信迪利单抗在FRUSICA-2中取得了20余个月的优异PFS，呋喹替尼单药的PFS也可达十余个月。因此，对于免疫经治患者，采用信迪利单抗联合呋喹替尼（业内俗称“幸福组合”）进行免疫再挑战，是值得探索的方向。以上是我的初步观点。
反方丨证据人群严格限于TKI失败（免疫初治），外推须恪守循证边界
张海梁 教授：我很高兴与蒋学文教授共同参加这一颇具特色的辩论环节。蒋教授认为二线数据可以推广到免疫经治患者、至少可以尝试，我则想先回到研究设计本身。这项由叶定伟教授牵头的研究，我本人也参与了一部分并推荐了一些患者。总体疗效确实很好：PFS达20余个月，ORR很高，甚至高于目前部分一线治疗的ORR，耐受性也相对较好。这主要源于两个药物的特点：呋喹替尼是一种机制类似于阿昔替尼、以VEGFR为主要靶点的抑制剂；信迪利单抗在国内其他瘤种中已广泛应用、适应证众多，但在肾癌领域一直缺少数据，正是这项研究填补了其在晚期肾癌中的空白。然而必须看到，研究入组的是TKI治疗失败的患者，既往用药以舒尼替尼和培唑帕尼为主，或因肿瘤进展失败、或因无法耐受而停药。这两个药物不良反应均较明显：舒尼替尼按50 mg、用药4周停2周的常规方案使用时毒性较大，不少患者难以坚持；培唑帕尼也存在以肝功能损害为代表的毒副作用，估计约三分之一患者需要减量或停药，因此其在中国人群中的总体疗效要打一定折扣。无论是指南、共识还是药品说明书，临床应用都必须严格匹配临床试验的入组人群——“幸福组合”最契合的，正是舒尼替尼或培唑帕尼失败、或无法耐受的人群；反过来看，随着一线靶免联合日益普及，这类人群在国内临床中会越来越少。至于免疫治疗失败后能否再次使用免疫联合方案，目前仍是问号：已有研究显示结果尚可，例如免疫失败后使用“可乐组合”的国外Ⅱ期研究ORR接近51%，多项免疫再挑战研究的PFS约为6～9个月；但免疫失败后的现行标准方案是TKI单药或TKI联合方案，如卡博替尼、TKI联合HIF-2α抑制剂贝组替凡等，在缺乏头对头比较的情况下，“幸福组合”与这些方案相比未必占优，毕竟研究对象已经是免疫不耐受或失败人群，再次使用免疫的获益相对有限。当然，若从经济学与药物可及性两方面考量，尝试免疫联合TKI也不失为一种可选路径。
交锋一
免疫初治与免疫经治患者，哪些结论可以参考、哪些必须等待专门研究验证？
蒋学文 教授：感谢主持人。前面讨论的是免疫经治人群；对于免疫初治患者，目前该方案获批的适应证定位于一线TKI失败之后，若在免疫初治患者中选用，证据仍停留在Ⅱ期临床研究层面，与现行标准免疫联合方案并不相同，至少在医保层面尚不能报销。但从数据结果看，TKI失败后患者的一般状况和IMDC评分往往有所升高，治疗进展后还可能出现新发病灶；正是在这样的人群中，FRUSICA-2依然取得了约22.2个月的PFS，横向对照KEYNOTE-426、CLEAR（“可乐组合”）等一线靶免研究依然具有竞争力。由此推断，对于未经免疫治疗的患者，无论置于一线还是治疗失败之后，都有望获得较好的结果。
交锋二
TKI不耐受与明确疾病进展，是否应采用不同的二线决策逻辑？既往不良反应如何影响药物与剂量选择？
张海梁 教授：这两类人群确实应当区别对待，既往不良反应也必然影响后续用药与剂量选择。第一，疾病进展（治疗失败）的人群对TKI已存在一定程度的耐药。既往TKI换TKI的数据很多——索拉非尼换培唑帕尼、索拉非尼换阿昔替尼、阿昔替尼再换索拉非尼等序列我们都做过，总体上二线更换TKI后的PFS逐线缩短，肯定不及一线；这类人群单换TKI并不可行，而FRUSICA-2组合的优势恰在于他们仍是免疫初治，TKI联合免疫后，TKI耐药的成分被部分抵消，同时体现出免疫治疗的疗效。第二，TKI不耐受的人群实际用药时间很短，多数人仅用1～2个月便因无法坚持而停药，状态接近于未经治疗（treatment-naïve）人群，对TKI可能依然敏感，只是不能耐受某一个TKI；若换用另一个不良反应更小的TKI，理论上仍然有效。因此，这类人群接受TKI联合免疫后的总体疗效应优于TKI耐药人群，PFS可能更长、ORR可能更好。遗憾的是，FRUSICA-2并未对这两类人群开展相应的数据分析，后续值得进一步开展亚组比较，以明确两组之间是否存在差异。
交锋三
若认为证据不能直接外推，当前可接受的替代路径是什么？最需要补足哪些人群对照与终点研究？
蒋学文 教授：目前一线靶免治疗失败后，二线仍以联合方案为主：TKI联合mTOR抑制剂（如依维莫司）、TKI联合HIF-2α抑制剂，这些是当前应用较多、相对标准的方案。免疫再挑战方面，仅少数研究取得阳性结果，多数研究并未获得理想数据。此外，还可以探索一些新的治疗方式，例如卡度尼利单抗、齐鲁制药的艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，商品名齐倍安）等PD-1/CTLA-4双特异性或组合抗体，联合小分子TKI，未来可用于二线免疫经治人群的研究探索；但目前这类探索很少有大型Ⅲ期研究支持，多停留在Ⅰ/Ⅱ期阶段。因此，一线靶免失败后的二线治疗仍面临诸多挑战，究竟选择何种治疗方式与路径，还是要依据每位患者的一般状况以及一线治疗方案，来决定二线如何挑战与探索。
回合小结
【一致点】
两位教授均认可：FRUSICA-2所验证的呋喹替尼联合信迪利单抗（“幸福组合”）疗效确切、耐受性良好，是TKI失败或不耐受（免疫初治）人群的重要二线选择；面向免疫经治人群的免疫再挑战证据以Ⅱ期研究为主，临床决策须结合IMDC分层、耐药类型、肿瘤负荷与一线方案个体化进行。
【分歧点】
蒋学文教授认为，凭借约22.2个月的PFS以及呋喹替尼高选择性、低毒性的特点，“幸福组合”及免疫再挑战可谨慎外推至免疫经治人群；张海梁教授则强调循证边界，关键证据的入组人群严格限于舒尼替尼、培唑帕尼失败或不耐受者，免疫失败后再次免疫的PFS多为6～9个月，与卡博替尼、TKI联合HIF-2α抑制剂等现行标准方案相比尚缺乏头对头证据，并建议补充“治疗失败”与“药物不耐受”两类人群的亚组分析。
辩题二
一线方案选择：双免疫与免疫联合TKI如何实现个体化配置？
在不同免疫联合方案缺乏头对头研究的背景下，临床应如何依据IMDC风险分层、肿瘤负荷、进展速度、是否需要快速缩瘤以及患者合并症，在纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案与PD-1抑制剂联合VEGFR-TKI的靶免方案之间进行选择？
开篇立论
正方丨双免疫为晚期透明细胞癌患者提供长期生存乃至“治愈”的机会
张海梁 教授：这个题目很大，我重点谈双免疫的优势，稍后请蒋教授谈TKI联合免疫的优势。双免疫即两种免疫药物的联合：研究最多的是PD-1联合CTLA-4，也有PD-L1联合CTLA-4的探索；国内目前主要是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，此外还有把PD-1与CTLA-4两个靶点做在同一分子上的双特异性抗体，以及把两种抗体按比例装入同一制剂的组合抗体，如齐鲁制药的艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，齐倍安）。双免疫的总体疗效十分可观：以CheckMate 214研究为例，双免疫对照舒尼替尼，在中高危人群中从一开始即获得PFS和OS的显著优势；低危人群中，舒尼替尼最初呈现PFS和OS占优的趋势，但长期随访后两条OS曲线发生交叉，6年、8年数据显示双免疫组的OS率已达到舒尼替尼组的两倍左右。需要说明的是，这一证据针对的是晚期透明细胞癌——CheckMate 214并未纳入非透明细胞癌人群。对于晚期透明细胞癌患者，双免疫可能让更多患者获得长久生存，甚至实现治愈；它带来的不是短暂的疾病控制，而是改变总体生存轨迹的治愈机会，为患者带来新的希望。尽管如此，双免疫的不良反应也十分突出：泌尿外科领域使用双免疫者凤毛麟角，既往伊匹木单抗按3 mg/kg标准剂量使用时几乎不敢尝试，降至1 mg/kg后，部分患者可在后线谨慎探索，但一线使用仍然很少，目前主要集中在肿瘤内科，如北京大学肿瘤医院郭军教授团队应用相对较多；即便是临床试验入组的患者，也必须严密随访，不容出现疏漏。
反方丨肾癌为VEGF富集肿瘤，靶免联合在毒性、可及性与指南推荐间更具现实优势
蒋学文 教授：刚才海梁教授阐述了双免疫的优势，尤其是低危人群经过8～9年随访后确实获得了OS获益。但我想首先强调毒副作用：CheckMate 214开展期间，我曾听北京大学第一医院何志嵩教授团队介绍，有患者使用伊匹木单抗后白细胞骤降，这样的风险不容忽视；正因如此，我本人目前在伊匹木单抗的临床应用上仍较为谨慎，尚未常规探索和尝试。对于卡度尼利单抗、齐倍安等双抗或组合抗体制剂，我们参与过齐倍安的Ⅰ期临床研究及相关毒性观察，总体疗效尚可。但肾癌毕竟是以VEGF富集、血管生成为主的肿瘤，TKI的优势正在于打击新生血管：一项基础研究显示，用药前肿瘤血管富集，用药2天后血管即可减少60%以上，用药7天后新生血管基本消失，肿瘤得到明显控制。靶免联合一方面增强了靶向药物抑制血管生成的作用，另一方面免疫治疗可激活CD8阳性T细胞、NK细胞等免疫细胞，进一步杀伤肿瘤。肾癌、黑色素瘤等对免疫治疗反应较好的肿瘤，正是依托这一机制。现代大型临床研究基本以靶免联合为主，双免疫方向仅有CheckMate 214等少数研究；从长期结果看，无论低危、中危还是高危患者，包括合并肉瘤样分化的极高危患者，综合毒副作用、药物可及性（伊匹木单抗目前在适应证与医保覆盖方面仍有限）以及各大指南的一线推荐，现阶段仍以靶免联合更具现实优势——双免疫同样是推荐方案之一，但在当前药物可及性条件下，靶免联合的可及性更好。
交锋一
需要快速缓解、存在症状性或高负荷病灶时，决策权重应如何调整？
张海梁 教授：需要快速缓解的高负荷人群，肿瘤恶性程度高、进展速度快。CheckMate 214队列中可以看到，双免疫组早期出现进展的患者多于靶免组，原因在于一部分患者对免疫治疗原发耐药，这部分人群往往进展更快、恶性程度更高、肿瘤负荷更大，疾病快速进展后可能很快危及生命。对这类人群，必须让TKI尽早介入，选择靶免联合更为合适：先以靶向药物抑制血管、改变免疫微环境，再通过PD-1抑制剂激活免疫、杀伤肿瘤细胞。单药免疫在快速进展患者中偶尔可见快速缩瘤的“奇迹”，但多数情况下单药免疫难以控制病情；靶免联合缩瘤速度更快，可在治疗初期快速、全面地控制肿瘤。前期控制之后，患者状态随之改变，后续更适合以多学科诊疗模式调整策略：对部分病灶可加用SBRT等局部治疗，若身体条件允许，甚至可以转换系统治疗方案，以获得更好的疾病控制。初始阶段务必快速、全面地控制肿瘤，一旦出现爆发性进展，再想挽回就非常困难。
回合小结
【一致点】
两位教授均认可：双免疫与靶免联合均为现行指南推荐的一线方案；双免疫在中高危晚期透明细胞癌中具有持久缓解与长期生存优势，靶免联合则缩瘤更快、可及性更好；对高肿瘤负荷、快速进展、需要快速缩瘤的患者，应提高靶免联合的决策权重；双免疫治疗须高度警惕免疫相关不良反应并严密随访。
【分歧点】
张海梁教授强调双免疫可为部分患者带来长期生存乃至治愈的机会，主张在适合的透明细胞癌人群中积极使用；蒋学文教授则基于肾癌VEGF富集的生物学特征、免疫相关毒性管理以及药物与医保可及性，主张现阶段以靶免联合为一线主流，双特异性或组合抗体联合TKI等方向留待临床试验与个体化探索。
专家总结与展望
蒋学文 教授：感谢主持人，今天与海良教授共同探讨了一线、二线治疗的策略与模式。现有治疗模式已较为成熟、规范，但仍须针对每位患者的具体情况个体化决策。IMDC评分主要反映体力状态与血液学变化，并未纳入肉瘤样分化及其占比——尤其是合并肉瘤样分化的患者侵袭性强、恶性程度高；一些特殊分子突变同样如此，例如合并PBRM1突变的患者，其侵袭性与肿瘤发展模式也有所不同。对于这些特殊类型，我们自2016—2017年起便跟随复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队开展MDT讨论，我也十分认同这一模式。我同意海良教授所说，药物治疗使肿瘤快速下降后，后线应补充局灶治疗：例如加用SBRT放疗，对血供丰富的特殊病灶可行介入栓塞，对mRCC患者还可开展转化治疗——先以药物获得良好控制，再切除原发病灶。通过多学科、多模式的综合治疗，尽可能延长晚期肾癌一线、二线乃至多线治疗的PFS与OS。《坎贝尔泌尿外科学》中常提到，肾癌是泌尿系肿瘤中致死性最强的肿瘤，历经多线治疗后OS很少能超过60～70个月；相比之下，前列腺癌多线治疗后的总体生存期仍较长，膀胱癌中恶性程度很高的人群也相对少见。mRCC无论选择靶向联合还是其他治疗模式，目前的总体生存仍未尽如人意，未来更需要依靠多学科诊疗，为每位患者量身制定方案——先用药还是先手术、治疗过程中何时加入局灶治疗，都要因人而异。
张海梁 教授：今天非常高兴与蒋学文教授共同参加本次节目。总体而言，第一点仍是严格按照指南、按照循证医学实施治疗。我们正处在一个非常好的时代：无论肾癌还是尿路上皮癌领域，OS、PFS、ORR相较五到十年前都有了翻倍式的提升——肾癌总生存已达40余月、接近50个月，尿路上皮癌也达到32个月以上，这在过去不可想象；接近半数的晚期肾癌患者能够生存五年，这正得益于靶免联合治疗。目前一线、二线都已有靶免方案：一线靶免主要聚焦中高危人群，低危人群使用同样有效，相关研究也显示靶免联合相较单药仍有生存获益，一个靶向药加一个免疫药，“1+1至少大于1”。二线方面，针对一线TKI失败的患者也有了新的靶免证据。但当前的真正困境在于：一线靶免联合或双免疫治疗失败之后，方案选择的证据仍然不足。TKI联合HIF-2α抑制剂的方案虽已出现，但循证级别还不够高，药物可及性与价格也尚未真正让普通患者用得起，未来要走的路还很长，尤其需要国内自主开展更多新药研究。我认为一线治疗已经到达平台期、再突破相当困难：默沙东的Ⅲ期LITESPARK-012研究中，TKI联合PD-1抑制剂、再联合HIF-2α抑制剂的“豪华三联”，并未在PFS和OS双主要终点上超越PD-1抑制剂联合TKI的双联方案；这意味着双联靶免已达到一个相当高的经济—疗效平台，未来十年一线治疗或许都将维持这一平台状态，除非细胞治疗等方向出现重大突破。因此，当前最应着眼的关键问题，是如何提升一线失败后的二线疗效、拉长二线PFS进而改善总生存；期待在国内各位专家的带领下开展更多工作，进一步延长中国肾癌患者的生存期。谢谢大家。
（本文根据“刨根问底2.0”学术辩论录音整理，仅供医学专业人士参考。文中专家观点仅代表其个人学术见解，不构成临床诊疗建议。）
张海梁 教授
复旦大学附属华东医院泌尿外科主任
主任医师、博士生导师、复旦大学克卿书院导师
上海市医学会泌尿外科专科分会委员
上海抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主任委员
上海抗癌协会理事
CSCO前列腺癌专委会委员
CSCO肾癌专委会委员
CUA临床研究学组委员
CUDA上尿路尿路上皮癌学组委员
中国老年保健协会泌尿系统肿瘤慢病管理分会秘书长
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会委员
中国抗癌协会整合前列腺癌委员会委员
中国抗癌协会遗传肿瘤协作组委员
中国医疗保健国际交流促进会委员
Journal of the National Cancer Center 客座编辑；
Phenommics、老年医学与保健、中华肿瘤杂志、肿瘤防治研究、现代泌尿外科杂志编委
以第一或通讯作者在 Molecular Cancer、European Urology、Journal of the National Cancer Center、Nature Communications、Advanced Science、Cancer Research 等期刊发表 SCI论文 80 余篇，H-index 达 40，研究成果单篇最高他引 350 余次
蒋学文 教授
山东大学齐鲁医院泌尿外科主任助理
副主任医师，副教授，硕士研究生导师
中华医学会泌尿外科分会智慧外科学组委员
中华医学会泌尿外科分会国际交流办公室委员
中国医师协会泌尿外科医师分会微创学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会委员
中国人体健康科技促进会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员兼秘书
中国老年医学会泌尿外科分会委员
中国研究型医院学会泌尿外科学分会青年委员会委员
CUA青年委员会微创学组委员
国家科技重大专项四大慢病子课题骨干
主持及参与国家及省级自然科学基金多项，以第一或通讯作者在AS、JITC、Oncogene等杂志发表论文多篇，研究成果多次入选EAU、AUA、ESMO等国际会议
以主要参与人获得山东省科学技术进步一等奖一项