HR+/HER2-晚期乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，一线以CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗为基石治疗方案。但随着CDK4/6i的普及，其耐药性、安全性不足成为临床日益关注的重要问题。2026年4月29日，基于CULMINATE-2研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准全球首款CDK2/4/6i——库莫西利联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗，有效克服了CDK4/6i耐药性及血液毒性的不足，为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗带来了疗效及安全双优的升阶之选。四川大学华西医院罗婷教授特别梳理HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗未满需求，解读库莫西利关键循证，以期为改善患者临床获益带来参考。
编者按：HR+/HER2-晚期乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，一线以CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗为基石治疗方案。但随着CDK4/6i的普及，其耐药性、安全性不足成为临床日益关注的重要问题。2026年4月29日，基于CULMINATE-2研究，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准全球首款CDK2/4/6i——库莫西利联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗，有效克服了CDK4/6i耐药性及血液毒性的不足，为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗带来了疗效及安全双优的升阶之选。四川大学华西医院罗婷教授特别梳理HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗未满需求，解读库莫西利关键循证，以期为改善患者临床获益带来参考。
01.
一线治疗未满足需求，耐药与安全性挑战
乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，2024年我国女性乳腺癌新发37.6万例，死亡7.3万例，分别居于同期恶性肿瘤的第4位和第7位[1]。乳腺癌患者中晚期占比21.6%，其中HR+/HER2-是晚期乳腺癌最常见的分子亚型，约占70%[1,2]。另外，11.9%～28.6%的HR+/HER2-早期患者会在5年内复发[3]。晚期HR+/HER2-乳腺癌患者5年生存率约20%，带来了沉重的疾病负担[4]。多数晚期乳腺癌是难以治愈的，其治疗目的是在保证患者生活质量的基础上，控制肿瘤、减轻症状、延长生存[5]。对于晚期HR+/HER2-晚期乳腺癌，CDK4/6i联合内分泌治疗已成为一线标准治疗方案，随着其应用逐渐广泛，其耐药、安全等问题也在日益凸显。
首先是耐药问题。CDK4/6i联合内分泌一线治疗的关键III期研究客观缓解率（ORR）为51%~61%，意味着约有一半的患者存在原发耐药；mPFS为23.8个月~30.6个月，即约一半患者在2年后继发耐药[2]。CDK4/6i的耐药机制复杂，其中CDK2激活是关键驱动因素之一，使单纯抑制CDK4/6无法彻底阻断细胞周期通路，因此仍有疗效提升空间。
表1.CDK4/6i一线治疗HR+/HER2-乳腺癌关键III期研究结果
（来源：《肿瘤药学》）
其次，在直接影响生活质量的安全性方面，荟萃分析显示一线治疗时，CDK4/6i联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗严重不良事件（SAE）风险显著增加54%（RR=1.54，95% CI: 1.30至1.82，P < 0.01）[6]。在3~4级不良事件（AE）中，以血液学毒性、胃肠道毒性最为常见。尤其是哌柏西利、瑞波西利等[7]。CDK4/6i ≥3级中性粒细胞减少症的发生率为58.2%~84.2%，降低患者生活质量，影响患者临床诊疗的依从性[8,9,10]。
第三，既往CDK4/6i关键III期研究多以欧美人群为主，与欧美人群相比，中国乳腺癌患者更年轻、绝经前比例更高、复发风险更大，此类高危患者对治疗方案的疗效及耐受性提出了更高要求，也凸显了符合中国患者真实世界情况的中国数据的重要价值。
02.
CULMINATE-2确诊疗效安全双获益，全球首个CDK2/4/6i库莫西利一线获批
在对CDK4/6i一线治疗优化耐药性、提升安全性、验证中国人群疗效的需求下，全球首款CDK2/4/6i应运而生，并基于CULMINATE-1、CULMINATE-2研究先后获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗适应症。2026年4月29日，NMPA正式批准库莫西利联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗。
图1.库莫西利获批一线适应症
（来源：NMPA官网）
库莫西利一线适应症的获批主要源于中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士与江苏省人民医院殷咏梅教授领衔的随机、双盲、III期CULMINATE-2研究。该研究纳入了中国72家中心、432例未经治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，无论绝经状态如何，按2：1随机分为库莫西利联合氟维司群组和安慰剂联合氟维司群组。该研究结果在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以最新突破摘要（LBA）的形式重磅公布，引发全球肿瘤学界的高度关注[11]。
图2. CULMINATE-2研究研究设计
CULMINATE-2研究主要终点是研究者（INV）评估的PFS。库莫西利联合氟维司群较氟维司群显著延长mPFS为，NR（尚未达到）vs 20.2 个月，疾病进展/死亡风险降低44%（HR=0.56，P=0.0004）。独立评估委员会（IRC）评估的PFS获益更突出（HR=0.40，P<0.0001），且在绝大多数预设亚组中，库莫西利治疗组均观察到了一致获益。
图3. CULMINATE-2研究INV PFS曲线
在近期缓解率方面，库莫西利联合氟维司群组确认的ORR为59.3%，较氟维司群对照组的42.3%提升了17%，显示了强效的肿瘤抑制作用。虽然不同的临床研究无法对比，但这一ORR绝对数值在同类靶向CDK的治疗策略中处于数一数二的位置[11]。
库莫西利的临床疗效提升与其结构及机制优化相关。由于CDK2的异常激活可以形成绕过CDK4/6的旁路激活途径，进一步使下游RB蛋白磷酸化，促进E2F基因转录，致使CDK4/6i耐药。库莫西利可与CDK2的铰链区形成双氢键，稳定发挥CDK2抑制作用，这是传统CDK4/6i所不具备的独特优势，从而有效克服CDK4/6i的耐药性，提升临床疗效。
在安全性方面，库莫西利联合氟维司群最常见的治疗相关相关不良事件大多为1~2级，临床易于管理。库莫西利联合氟维司群主要的≥3级不良事件为中性粒细胞减少，发生率为20.3%，停药率仅为3.5%[11]。在靶向CDK治疗策略中，库莫西利血液学毒性发生风险大大降低，为患者更好的生活质量提供了有效保障。
对于乳腺癌细胞而言，其G1期主要由CDK4驱动，而CDK6则大量存在于骨髓细胞中。传统CDK4/6i对CDK4与CDK6同步抑制，影响骨髓细胞正常分裂分化，致使患者发生严重的血液毒性。库莫西利通过引入异丙基吲哚母核，增强了与靶蛋白结合作用，具有更高的CDK4选择性，而对CDK6的抑制作用较弱。HR+乳腺癌细胞对CDK4抑制的敏感性要明显强于CDK6抑制，精准抑制CDK4对乳腺癌细胞有更好的增殖阻滞效应[12]。因此，库莫西利在保留CDK4/6i核心机制的基础上，进一步优化了安全性。
03.
中国原研数据赋能中国患者，引领全球一线治疗策略升阶
库莫西利作为全球首个CDK2/4/6i，其价值不仅在与克服耐药性、提升安全性，更在于其作为中国原研创新药赋予的多重临床实践意义，使之更加契合中国患者的真实需求。
首先，库莫西利关键III期研究CULMINATE-1、CULMINATE-2数据均源自中国患者，使之天然适合中国患者。两项研究的受试人群特征与中国临床实践高度契合，无论患者是否绝经、是否内脏转移，均可从库莫西利治疗中取得获益，且年轻患者获益更多，这与中国乳腺癌患者年轻化、内脏转移高发的流行病学特征十分匹配。
其次，作为民族企业的自主研发的国产创新药物，库莫西利在实现临床可及层面非常迅速。从2025年10月ESMO披露数据到2026年4月一线适应症获批，用时仅仅半年。与此同时，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2026）》在HR+晚期乳腺癌解救治疗部分，也将CDK2/4/6i库莫西利联合氟维司群纳入推荐，使临床实践中规范化应用库莫西利更加有据可循[13]。如今，库莫西利正在积极展开医保谈判，希望其能顺利纳入2027医保，更广泛惠及中国患者。
再者，目前库莫西利已先后获批HR+/HER2-晚期乳腺癌的二线与一线适应症，开启了HR+晚期乳腺癌的CDK2/4/6i治疗时代，引领全球HR+乳腺癌治疗策略升级。同时，库莫西利用于HR+早期乳腺癌辅助强化治疗的Ⅲ期临床研究入组已结束，结果预计2027年公布。从晚期一线、后线到早期辅助，库莫西利有望覆盖乳腺癌全程管理，为全球乳腺治疗引领方向。
参考文献
[1] Xia C, Li H, Wu C, Chen W. Cancer burden and control in China: landscape, trends and challenges. Nat Rev Clin Oncol. Published online June 19, 2026. doi:10.1038/s41571-026-01165-8
[2] 陈冬芍, 王树森. 精准靶向时代的激素受体阳性晚期乳腺癌治疗进展[J]. 肿瘤药学, 2026, 16(1): 11-23. DOI: 10.3969/j.issn.2095-1264.2026.01.02.
[3] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. HR+/HER-2-早期乳腺癌复发风险与临床管理专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(7): 599-616. DOI: 10.3760/cma.j.cn 112152-20250524-00240.
[4] 吴炅, 耿翠芝, 王海波, 主编. 中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存现状蓝皮书[R]. 上海: 2025.
[5] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(12): 1079-1106. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20241009-00435.
[6] Wang X, Liang X, Li C, et al. Comparative long-term outcomes of first-line CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy versus endocrine therapy in patients with HR+/HER2-metastatic or advanced breast cancer: a meta-analysis. Front Pharmacol. 2025;16:1600892. Published 2025 Jul 25. doi:10.3389/fphar.2025.1600892
[7] Dhanoa RK, Thapa S, Kancharla P, Kurian S. Efficacy and Toxicity of CDK4/6 Inhibitors in Early and Metastatic HR+/HER2− Breast Cancer: An Updated Meta-Analysis of Phase III Trials. Cancers. 2026; 18(11):1714. https://doi.org/10.3390/cancers18111714
[8] Cristofanilli M, Rugo HS, Im SA, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Women with HR+/HER2- ABC: Updated Exploratory Analyses of PALOMA-3, a Double-blind, Phase III Randomized Study [J]. Clin Cancer Res. 2022;28(16):3433-3442. doi:10.1158/1078-0432.CCR-22-0305j.cn112152-20241009-00435
[9] Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival [J]. Ann Oncol. 2021;32(8):1015-1024. doi:10.1016/j.annonc.2021.05.353
[10] Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial [J]. Nat Med. 2021;27(11):1904-1909. doi:10.1038/s41591-021-01562-9
[11] Erwei. Song, Yinyong. Yin, Jianli. Zhao, et al. Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2- Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Trial (CULMINATE-2) .ESMO 2025：LBA25.
[12] Palmer CL, Boras B, Pascual B, et al. CDK4 selective inhibition improves preclinical anti-tumor efficacy and safety. Cancer Cell. 2025;43(3):464-481.e14. doi:10.1016/j.ccell.2025.02.006
[13] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2026）.北京:人民卫生出版社.2026.03.
罗婷 教授
四川大学华西医院乳腺疾病中心副主任
主任医师，医学博士，硕士生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会（CBCS）委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会秘书长
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
四川省预防医学会乳腺疾病预防与控制分会主委
四川省国际医学交流促进会乳腺肿瘤专委会主委
四川省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
四川省医师协会乳腺专业分会副会长
四川省肿瘤学会乳腺肿瘤专委会副主委
第三届“人民好医生·金山茶花计划”乳腺癌领域杰出贡献奖