近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗取得了从后线到一线、从单药到联合的跨越式进展，PD-1/PD-L1抑制剂已成为驱动基因阴性患者的标准治疗。与此同时，抗TIGIT、抗TIM-3、抗LAG3等新型靶点及多抗/融合蛋白、ADC、肿瘤疫苗等新兴策略不断涌现，但如何改善免疫治疗无效或低效患者的预后仍是核心挑战。在这一背景下，SMARCA4缺失、STK11/KEAP1突变及EGFR突变三类特殊分子亚型因其独特的生物学特征和临床意义而备受关注。
编者按：近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗取得了从后线到一线、从单药到联合的跨越式进展，PD-1/PD-L1抑制剂已成为驱动基因阴性患者的标准治疗。与此同时，抗TIGIT、抗TIM-3、抗LAG3等新型靶点及多抗/融合蛋白、ADC、肿瘤疫苗等新兴策略不断涌现，但如何改善免疫治疗无效或低效患者的预后仍是核心挑战。在这一背景下，SMARCA4缺失、STK11/KEAP1突变及EGFR突变三类特殊分子亚型因其独特的生物学特征和临床意义而备受关注。
在近期举行的“CACA非小细胞肺癌专委会年会暨第十届胸部肿瘤精准治疗论坛”上，南京大学医学院金陵医院、中国药科大学天印山医院宋勇教授以《特殊分子亚型的免疫治疗考量——SMARCA4缺失、STK11/KEAP1、EGFR突变》为题作主题报告，系统梳理了上述亚型影响免疫疗效的机制证据、临床研究进展及治疗策略优化方向，为NSCLC精准免疫治疗提供了重要参考。
宋勇教授
SMARCA4缺失：从概念确立到治疗困局
SMARCA4基因定位于19号染色体，编码SWI/SNF染色质重塑复合体核心ATP酶亚基BRG1，通过调节核小体拓扑结构调控基因转录，在细胞分化、增殖及DNA损伤修复中发挥关键作用。SMARCA4缺失时，染色质可及性发生改变，驱动肿瘤发生与进展[1]。
宋勇教授指出，临床需严格区分SMARCA4基因突变、蛋白表达缺失及SMARCA4缺失型未分化肿瘤（SMARCA4-dUT）三类概念，研究结论不可直接外推。根据Schoenfeld分类，SMARCA4改变分为1类（截短突变/功能缺失）与2类（错义突变），前者与蛋白缺失高度相关且预后更差[2]。组织病理学层面，SMARCA4缺失型胸部肿瘤主要包括SMARCA4-dUT和SMARCA4缺失型非小细胞肺癌（SMARCA4-dNSCLC），前者已被2021年WHO胸部肿瘤分类确立为独立实体[3]。
免疫联合化疗疗效的争议与解析
SMARCA4缺失对ICI疗效的影响是近年研究热点，但现有文献报道的结论尚不一致。2024年发表于Translational Lung Cancer Research一项回顾性研究纳入59例SMARCA4缺失胸部肿瘤（35例SMARCA4-dUT，24例SMARCA4-dNSCLC），结果显示ICI为基础的联合治疗较化疗显著改善生存：SMARCA4-dUT组中位无进展生存期（PFS）为12.60 vs 4.03个月（p=0.007），SMARCA4-dNSCLC组中位PFS未达到 vs 3.42个月（p=0.03），提示免疫联合化疗疗效良好[4]。然而，同年发表于JTO Clinical and Research Reports的一项较大样本SMARCA4-dUT回顾性研究（92例转移性患者）则得出不同结论：免疫联合化疗中位PFS仅1.9个月，化疗组为1.6个月，两组间未显示显著差异[5]。
宋勇教授指出，这种分裂的关键在于共突变谱的差异。2025年发表于Translational Lung Cancer Research两项回顾性研究对此作出了重要解释。第一项研究纳入95例SMARCA4突变患者，未观察到Ⅳ期SMARCA4-dNSCLC中ICI与非ICI组的总体PFS差异（6.5 vs 4.5个月，p=0.60），但基于STK11/KEAP1状态分层亚组分析显示，共突变组中位PFS仅1.0个月，野生型组为6.5个月（p=0.007）[6]。
另一项研究在162例SMARCA4突变NSCLC中发现约52.5%合并STK11和/或KEAP1改变，STK11/KEAP1突变组与野生型组中位PFS分别为4.5 vs 13.3个月（p<0.001），中位总生存期（OS）为8.7 vs 20.1个月（p=0.005）。该研究同时提示免疫治疗并未改变STK11/KEAP1突变患者的预后（中位PFS 4.5 vs 2.9个月，p=0.16；中位OS 8.7 vs 9.1个月，p=0.46）[7]。
免疫微环境特征与治疗困境
SMARCA4缺失通过表观遗传重编程调控肿瘤免疫微环境。SMARCA4失活导致肿瘤突变负荷（TMB）显著升高，STING等先天免疫信号通路下调，树突状细胞、CD4+ T细胞及其他效应免疫细胞的浸润减少，抗原呈递和炎症因子表达受抑，总体上形成以免疫细胞匮乏为特征的微环境表型[7、8]。
在上述机制驱动下，SMARCA4突变型NSCLC患者的预后显著劣于野生型，中位OS分别为10.6 vs 17.5个月（p<0.001）。进一步按突变类型分层，1类突变（导致蛋白功能完全缺失的截短型突变）患者的预后较2类突变（错义突变）更差，中位OS分别为8.7 vs 14.1个月（p=0.008），中位PFS分别为3.7 vs 6.6个月（p=0.003）[7]。
SMARCA4缺失型肺癌的治疗需求极为迫切，目前尚无针对性逆转SMARCA4缺失的靶向药物获批，免疫联合化疗仍是当前的标准治疗选择。宋勇教授指出，值得期待的是，多项针对SMARCA4缺失的早期临床研究正在积极推进中，有望为这一难治亚型带来新的治疗选择。
STK11/KEAP1突变：从免疫冷微环境到双免方案破局
STK11失活可导致STING/Ⅰ型干扰素信号下调、CD8+ T细胞减少及免疫抑制性髓系细胞聚集，PD-L1表达偏低，形成“免疫冷”微环境；KEAP1失活致NRF2持续激活，引发抗氧化增强、代谢重编程及铁死亡抵抗，同时削弱STING/MDA5信号并促进CD8+ T细胞排斥[9-13]。流行病学数据显示，STK11突变见于10%总体NSCLC及15%~20%肺腺癌，KEAP1异常见于10%~20%肺腺癌。二者均预示更差预后，其中KEAP1突变预后较STK11更差，双突变预后最差且具有累加效应[14]。
KRAS共突变的富集与耐药
STK11/KEAP1突变在KRAS突变NSCLC中具有显著富集效应。2024年，一项发表于Nature的研究显示，Foundation Medicine队列中STK11和/或KEAP1异常占总体肺腺癌的25.2%，在KRAS突变肺腺癌中升至32.4%[15]。此外，相关研究显示，KRAS/STK11（KL）亚组接受PD-1抑制剂的客观缓解率（ORR）仅7.4%，显著低于KRAS/TP53（KP，35.7%）及KRAS单突变（K-only，28.6%）[16]。需要强调的是，KEAP1突变同样预示更差预后，在KRAS突变患者中PFS（HR=2.15，p<0.0001）和OS（HR=2.44，p<0.0001）均具有显著性差异[17]。
双免疫检查点抑制剂的前瞻性证据
宋勇教授重点介绍了双免疫检查点抑制剂在STK11/KEAP1突变人群中的突破性证据。POSEIDON研究Ⅲ期事后分析显示，在非鳞亚组中STK11和/或KEAP1突变患者接受度伐利尤单抗联合化疗（D+CT）较单纯化疗没有PFS增益（HR=1.00）；加入曲美木单抗后，三联免疫化疗（T+D+CT）较化疗改善PFS（HR=0.52）和OS（HR=0.50）。与D+CT相比，T+D+CT的中位OS为15.8 vs 7.3个月（HR=0.64，95%CI 0.40~1.04）[18]。
一项发表于Lancet Oncology的荟萃分析（6项Ⅲ期研究，2,881例）显示，总体人群中双免疫并未显著优于单PD-(L)1方案，但STK11突变亚组显示出显著OS获益（HR=0.67，95%CI 0.49~0.91），3年OS率为28.4% vs 13.4%。KEAP1突变存在同样获益趋势但样本量较小[19]。
TRITON研究（NCT06008093）是首个前瞻性比较一线双免疫联合化疗对比单免疫联合化疗在KRAS突变伴STK11/KEAP1突变患者中的Ⅱb期研究。2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的期中分析显示，T+D+化疗组与帕博利珠单抗+化疗组的ORR分别为39.0% vs 34.9%，中位缓解持续时间（DoR）未达到 vs 6.4个月，6个月持续缓解率分别为100% vs 58.3%。在仅KRAS突变患者中，两组ORR分别为48.0% vs 33.3%[20]。
≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为41.5%和41.9%，安全性可控。宋勇教授指出，该研究主要终点PFS仍处于盲态，OS尚不成熟，尚不足以证明其优于帕博利珠单抗联合化疗[20]。
抗血管生成的联合探索
IMpower150研究事后分析显示，在KRAS突变伴STK11和/或KEAP1共突变患者中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗（ABCP方案）的PFS和OS优于不含阿替利珠单抗的BCP方案。但宋勇教授指出，相对于ACP方案，增加抗血管药物能否逆转免疫耐药尚无结论，未来需要更多探索[21]。
EGFR突变：从免疫禁区到精准筛选
PD-L1表达水平是EGFR野生型NSCLC患者接受免疫单药治疗的重要疗效预测指标，然而该标志物在EGFR突变人群中的预测价值尚不明确。一项单臂单中心研究计划入组25例EGFR突变阳性且PD-L1表达阳性的晚期NSCLC患者，评估帕博利珠单抗一线治疗的疗效，但因入组缓慢及疗效不佳而提前终止，因入组缓慢及疗效不佳而提前终止，实际仅纳入11例患者（82%初治，64%经复核为EGFR突变，73% PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数≥50%），全组仅1例达到客观缓解且事后分析确认为假阳性，最终ORR为0%，明确提示即使PD-L1高表达，EGFR突变患者亦难以从一线ICI单药治疗中获益[22]。
ICI联合EGFR-TKI的安全性警示
ICI联合EGFR-TKI在未经TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者中开展了多项Ⅰ/Ⅱ期研究，但整体疗效未显示明确提升，安全性问题突出，大部分研究止步于早期阶段。
已报道的小样本研究中观察到较高的肝毒性（ALT升高、AST升高）及皮肤毒性；尤其值得警惕的是，奥希替尼联合ICI的间质性肺炎（ILD）发生率在初治患者中可高达64%。此外，ICI治疗后续贯奥希替尼亦会增加严重免疫相关不良事件（irAE）风险：PD-1/PD-L1抑制剂治疗后3个月内启用奥希替尼者严重irAE发生率为24%，随着治疗时间的延长，严重irAE的发生率呈下降趋势[23-24]。综上，ICI联合EGFR-TKI在未经TKI治疗人群中的风险-获益比不佳，不推荐临床常规使用。
EGFR-TKI耐药后的免疫联合策略
EGFR-TKI耐药后的治疗选择是临床面临的现实难题。宋勇教授指出，针对这一人群，免疫治疗的探索经历了从“双药联合”到“四药联合”的演进过程，不同联合模式的疗效存在显著差异。
在免疫联合化疗（双药联合）模式中，CheckMate 722研究和KEYNOTE-789研究分别在294例和492例EGFR-TKI耐药患者中评估了PD-1抑制剂联合化疗对比单纯化疗的疗效，两项研究均未达到预设的主要终点，提示单纯在化疗基础上添加ICI不足以逆转EGFR-TKI耐药后的免疫耐受状态[25-26]。
在免疫联合化疗及抗血管生成药物（四药联合）模式中，IMpower151和ATTLAS研究未取得OS显著获益，但ORIENT-31研究显示信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗可显著延长PFS，该适应症已获国家药品监督管理局批准。HARMONi-A研究评估的依沃西单抗（PD-1/VEGF双特异性抗体）联合化疗方案取得了PFS和OS双阳性结果，为这一人群提供了新的治疗选择[27-32]。网状Meta分析进一步显示，ICI联合抗血管生成药物及化疗可提高缓解率并产生最佳PFS结果，但OS差异未达统计学显著性[33]。
获益人群的精准识别
宋勇教授强调，EGFR突变NSCLC耐药后免疫治疗需选择特殊人群，关键生物标志物包括PD-L1表达、T790M状态和EGFR突变亚型。PD-L1表达越高，患者从免疫联合治疗中获得的PFS和OS获益越明显[25-26、32]；T790M阴性患者接受免疫联合治疗的PFS获益幅度大于T790M阳性患者[26、29、32]；不同EGFR突变亚型对免疫治疗的响应存在差异，获益顺序大致呈现“罕见突变 > L858R > 19外显子缺失”的梯度特征[33]。上述三个维度共同构成了EGFR突变耐药后免疫治疗获益人群的综合评估框架，临床实践中需结合患者具体情况综合判断。
EGFR-TKI耐药后免疫治疗价值的确证
在前述随机对照研究之外，真实世界研究和事后分析进一步为EGFR-TKI耐药后免疫治疗的价值提供了补充证据。宋勇教授在报告中分享了两项关键数据。
Orient-31研究事后分析显示，化疗进展后接受免疫治疗者与未接受者的中位OS分别为16.7 vs 7.8个月（HR=0.46，95%CI 0.30~0.71，p=0.001），多因素分析进一步确认免疫治疗为独立预后因素[34]。韩国KCURE项目纳入1,914例患者，经倾向评分匹配后分析显示，PD-L1≥50%患者接受免疫单药具有显著OS获益（HR=0.793，p=0.0308），限制平均生存时间（RMST）分析显示帕博利珠单抗单药与标准治疗组分别为40.7个月和10.6个月（p=0.0069）[35]。上述结果提示，EGFR突变不应成为弃用免疫治疗的绝对理由，关键在于精准筛选适宜人群。
总结与展望
宋勇教授在报告总结中指出，NSCLC共突变分层已成为免疫治疗决策的重要考量维度。SMARCA4缺失患者需常规排查STK11/KEAP1共突变状态；STK11/KEAP1合并KRAS突变患者需强化治疗，PD-1/L1联合CTLA-4方案在此类人群中具有潜在价值；EGFR突变耐药后的免疫治疗应基于PD-L1表达水平、T790M状态及EGFR突变亚型进行综合评估。
随着生物标志物检测技术的普及和新型联合治疗策略的不断涌现，针对上述特殊分子亚型的治疗格局正在逐步演进，未来有望通过更精细的分层管理进一步提升患者的临床获益。
专家简介
宋勇教授
主任医师 博士生导师
南京大学医学院金陵医院呼吸与危重症医学科
中国药科大学附属南京天印山医院胸部肿瘤中心
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO老年肿瘤专委会主任委员
南京大学呼吸病学研究所所长
中华医学会呼吸病分会委员
江苏省医学会呼吸病分会主任委员
江苏省医师协会呼吸分会候任会长
《Translational Lung Cancer Research》杂志主编、《中华医学杂志》编委
参考文献：
1. Ying Liu, Qian Chu et al. Oncologist. 2025 Sep 1;30(9):oyaf266.
2. Adam J Schoenfeld et al. Clin Cancer Res. 2020 Nov 1;26(21):5701-5708.
3. Sumanta Das et al. Pathologica. 2025 Dec;117(5):455-467.
4. Bin Wang et al. Transl Lung Cancer Res. 2024 Dec 31;13(12):3460-3472.
5. Alissa J Cooper et al. JTO Clin Res Rep. 2024 Nov 1;6(1):100759.
6. Ying Han et al. Transl Lung Cancer Res. 2025 Nov 30;14(11):5000-5016.
7. Ziyi Dong et al. Transl Lung Cancer Res. 2025 Aug 11;14(8):3024–3041.
8. Yawen Wang et al. Cancer Res. 2025 Jun 2;85(11):1997-2013.
9. Sanchez Cespedes M. Fam Cancer 2011;
10. Carretero J. Oncogene 2007;
11. Mahoney CL Br J Cancer . 2009;
12. Elvire Pons-Tostivint et al. Cells 2021, 10(11), 3129;
13. Stefano Scalera et al. J Thorac Oncol. 2022 Jun;17(6):751-757.
14. Papillon-Cavanagh S, et al. ESMO Open. 2020 Apr 16;5(2):e000706.
15. . Ferdinandos Skoulidis et al. Nature. 2024 Nov;635(8038):462-471.
16. Ferdinandos Skoulidis et al. Cancer Discov. 2018 Jul;8(7):822-835.
17. Biagio Ricciuti et al. J Thorac Oncol. 2022 Mar;17(3):399-410.
18. Ferdinandos Skoulidis et al. Nature. 2024 Nov;635(8038):462-471.
19. Alessandro Di Federico et al. Lancet Oncol. 2025 Nov;26(11):1443-1453.
20. Ferdinandos Skoulidis et al. 2026 ASCO abstract 8515.
21. Howard Jack West et al. J Immunother Cancer. 2022 Feb;10(2):e003027.
22. Lisberg A et al. J Thorac Oncol 2018; 13 (8): 1138-1145.
23. Ahn MJ, et al. J Thorac Oncol. 2022 Feb 15:S1556-0864(22)00081-8. 3. Schoenfeld AJ et al. Ann Oncol 2019; 30 (5): 839-844.
24. Passaro A, et al. Ann Oncol. 2022 Feb 14:S0923-7534(22)00112-0.
25. Mok T,et al. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1252-1264.
26. James Chih-Hsin Yang et al. J Clin Oncol. 2024 Dec;42(34):4029-4039.
27. Zhou C, et al. Nat Med. 2025.
28. J Clin Oncol. 2023 Oct 20:JCO2301891.
29. Shun Lu et al. Lancet Respir Med. 2023 Jul;11(7):624-636.
30. Wenfeng Fang et al. JAMA. 2024 Aug 20;332(7):561-570.
31. Wenfeng Fang et al. JAMA. 2026 Jul 28;336(4):306-314.
32. Sehhoon Park et,al. J Clin Oncol. 2024 Apr 10;42(11):1241-1251.
33. Yi Zhao et al. Lancet Oncol. 2024 Oct;25(10):1347-1356.
34. Ziming Li et al. 2025 ELCC Poster 68.
35. Jiyeon Lee et al. Lung Cancer. 2025 Aug:206:108682.