在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域,全球ADC药物持续突破疗效边界,治疗格局处于不断更新迭代的状态。但从国内临床实际出发,目前依旧缺少直接对标国内现行标准治疗方案的高质量循证医学证据。
在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗领域,全球ADC药物持续突破疗效边界,治疗格局处于不断更新迭代的状态。但从国内临床实际出发,目前依旧缺少直接对标国内现行标准治疗方案的高质量循证医学证据。
当前T-DXd成为国际二线标准,国内临床长期使用吡咯替尼联合卡培他滨作为主流二线选择,这也让临床领域始终存在一个核心疑问:新型国产HER2 ADC相较当前国内标准二线方案,能够带来多大生存获益?近日,近日,The Lancet Oncology在线发表了由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队牵头的HORIZON-Breast01研究中期结果,通过详实的临床数据,精准解答了这一临床核心问题。
HORIZON-Breast01是一项多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验,其研究设计最具价值的特征在于对照组的选择,研究者没有选择在中国尚未广泛普及的T-DXd,而是选择了中国临床肿瘤学会(CSCO)指南明确推荐的二线标准方案吡咯替尼联合卡培他滨。
研究共入组287例既往在晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗,或在新辅助/辅助治疗中接受过含抗HER2单抗联合紫杉方案后12个月内进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
入组患者按1:1随机分配至瑞康曲妥珠单抗组(142例,起始剂量4-8mg/kg,每3周一次)或吡咯替尼联合卡培他滨组(145例,吡咯替尼400mg每日一次+卡培他滨1000mg/m²,每3周方案中前14天每日两次)。
主要终点为盲态独立中央评审委员会(BICR)评估的无进展生存期(PFS),次要终点包括研究者评估的PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DoR)及安全性。
值得一提的是,两组患者的基线特征均衡良好:72%的患者既往接受过帕妥珠单抗治疗,76%的患者为HER2免疫组化(IHC)3+表达,中位既往治疗线数均为1线,充分代表了当前临床实践中典型的HER2阳性晚期乳腺癌经治人群。
截至2025年6月30日数据截止,中位随访时间分别为15.0个月(瑞康曲妥珠单抗组)和13.9个月(对照组),共发生124例PFS事件。研究结果展现出压倒性的疗效优势。
瑞康曲妥珠单抗组的中位PFS长达30.6个月(95% CI 16.8-未达到),而对照组仅为8.3个月(95% CI 6.9-11.0)。
风险比(HR)低至0.22(95% CI 0.15-0.34),p<0.0001,意味着疾病进展或死亡风险降低了78%。12个月PFS率分别为84.7%和35.5%,差距悬殊。
这一30.6个月的中位PFS数据,是当前已知的HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗III期研究中报告的最长纪录之一。
研究者评估的中位PFS同样显著获益(33.3个月vs 8.1个月,HR 0.16);ORR高达81.7%(对照组为55.9%),意味着绝大多数接受瑞康曲妥珠单抗治疗的患者肿瘤实现了显著缩小;中位DoR也更长,分别为27.8个月和10.9个月。OS数据虽尚不成熟(两组中位OS均未达到),但已观察到明确的获益趋势(HR 0.31,名义p=0.0012),12个月OS率分别为96.3%和88.4%。
瑞康曲妥珠单抗的PFS获益在几乎所有预设亚组中保持一致,包括不同激素受体状态、不同HER2表达水平(IHC 3+或IHC 2+/ISH+)、是否合并内脏转移、既往是否接受过帕妥珠单抗治疗,以及既往治疗线数(1线vs ≥2线)。这一广泛的亚组一致性获益,有力地证明了该药物疗效的稳健性和普适性。
值得注意的是,对照组中有高达58%的患者在疾病进展后接受了后续抗肿瘤治疗,其中50%接受了后续的抗HER2 ADC治疗(包括23%接受了T-DXd)。尽管存在如此强有力的后线治疗交叉,瑞康曲妥珠单抗依然展现出显著的PFS和OS获益趋势,这进一步验证了其作为二线治疗前线使用的临床价值。
相较于传统二线治疗方案,瑞康曲妥珠单抗展现出更温和、更稳定、更可控的安全特性,大幅降低了临床治疗的安全风险与患者治疗负担。研究安全性数据表明,瑞康曲妥珠单抗组任何级别治疗相关不良事件(TRAEs)的发生率为99%(对照组100%),两组总体发生率相当。最常见的不良事件(AE)为血液学毒性,≥3级事件主要为中性粒细胞计数降低(54% vs 9%)、白细胞计数降低(20% vs 3%)和血小板计数降低(11% vs 1%)。这些血液学事件在临床实践中管理经验丰富,通过剂量调整和支持治疗通常可有效控制。治疗相关严重不良事件(TRSAEs)发生率在两组间相似(13% vs 12%)。瑞康曲妥珠单抗组因AE导致剂量减低的患者比例为23%,显著低于对照组的65%;因AE导致永久停药的比例仅为5%(对照组1%),提示其整体耐受性良好,充分证明瑞康曲妥珠单抗毒副作用更温和、临床适配性更强,能为患者带来更安全、可持续的抗肿瘤治疗体验。
值得重点关注的间质性肺炎(ILD)方面,瑞康曲妥珠单抗组发生4例(3%),无≥4级事件,暴露校正后发生率2.5%/患者每年,显著低于T-DXd在DESTINY-Breast03中10.5%的报告值,可能与其药物抗体比(DAR)=6及载荷手性环丙基修饰提升血浆稳定性相关。
综合来看,立足国内临床诊疗需求、对标本土标准治疗方案的国产创新抗HER2 ADC药物瑞康曲妥珠单抗,在HORIZON-Breast01研究中实现了疗效与安全性的双重突破。超长的无进展生存期、更高的肿瘤客观缓解率与更持久的缓解时长,验证了其强效的抗肿瘤活性;均衡可控的毒副反应、优异的患者耐受性,有效解决了传统二线治疗毒副作用大、患者治疗依从性差的临床痛点。即便存在高强度后线治疗交叉干扰,其生存获益依旧稳定显著,凸显了前线应用的核心价值。
未来,随着临床应用的逐步普及和研究数据的持续更新,瑞康曲妥珠单抗将进一步完善HER2阳性晚期乳腺癌规范化全程管理体系,为国内患者带来更优质、更安全的长期生存新选择。