转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗选择日益丰富，但寡进展后的方案调整及精准治疗的合理序贯，仍是临床决策中的两大难题。随着雄激素受体通路抑制剂（ARPI）不断前移，进入mCRPC阶段后，治疗更需综合耐药模式、既往用药、分子特征、肿瘤负荷与骨髓储备。本期“刨根问底”特邀复旦大学附属中山医院郭剑明教授与江苏省肿瘤医院邹青教授，围绕两个关键问题展开正反辩论：其一，寡进展时能否通过局部治疗延长原系统方案的获益窗口；其二，在同源重组修复（HRR）基因改变且前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的双重标志物背景下，PARP抑制剂与177Lu-PSMA-617放射性配体治疗应如何排序。
编者按：转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗选择日益丰富，但寡进展后的方案调整及精准治疗的合理序贯，仍是临床决策中的两大难题。随着雄激素受体通路抑制剂（ARPI）不断前移，进入mCRPC阶段后，治疗更需综合耐药模式、既往用药、分子特征、肿瘤负荷与骨髓储备。本期“刨根问底”特邀复旦大学附属中山医院郭剑明教授与江苏省肿瘤医院邹青教授，围绕两个关键问题展开正反辩论：其一，寡进展时能否通过局部治疗延长原系统方案的获益窗口；其二，在同源重组修复（HRR）基因改变且前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的双重标志物背景下，PARP抑制剂与177Lu-PSMA-617放射性配体治疗应如何排序。
辩题一
寡进展的处置：局部治疗能否延长原系统方案的获益窗口？
对于全身疾病总体仍受控制、仅1～3个骨或淋巴结病灶进展的mCRPC患者，是采用立体定向体部放射治疗（SBRT）、手术或消融处理局部进展灶，同时延续原有ARPI、PARP抑制剂或其他系统治疗，还是应立即更换系统方案？
开篇立论
维持原方案＋局部治疗
郭剑明 教授：我的立场是，在全身疾病总体稳定、仅少数病灶进展时，可在充分评估后保留原有系统治疗，并对进展灶加用局部治疗，包括SBRT、消融，必要时也可考虑手术。手术创伤相对较大，具体方式需结合病灶部位及患者全身状况选择。寡进展更多提示局部耐药克隆突破，而非全身治疗已完全失效。现有研究与临床实践提示，对进展灶实施局部治疗，可能延缓疾病进一步进展及下一线系统治疗的启动。因此，我更倾向于维持原方案，同时积极评估局部治疗的可行性。
部分赞成，但首次进展时应同步评估系统方案
邹青 教授：现阶段，mCRPC寡进展的处理仍缺乏高等级、可直接指导临床的循证证据，因此我部分赞成郭教授的观点。经PSMA PET/CT等影像复核确为寡进展者，可以考虑局部治疗。我在临床中也尝试过对单个进展灶进行放疗并维持原方案，但仅少数患者的前列腺特异性抗原（PSA）得到持续控制，多数患者仍在较短时间内再次进展。这提示局部治疗并非适用于所有患者。在我看来，局部治疗更适合两类情形：一是存在疼痛等局部症状，需要缓解症状、改善生活质量；二是病灶范围明确、局部控制价值较高，如部分软组织或淋巴结病灶。对于少量骨病灶，还应结合症状、影像特征及其他可选治疗综合判断。与此同时，必须区分首次进展与再次进展。首次进展时，应回顾既往内分泌治疗及其他系统治疗的使用情况；若仍有机制不同且证据充分的后续方案，应同步评估更换系统治疗的必要性。耐药克隆可能已具有全身播散倾向，因此，局部治疗不能替代对全身疾病的重新分层。
交锋一
如何界定寡进展：数量、部位、影像，还是进展速度？
郭剑明 教授：寡进展的判断至少涉及病灶数量、进展速度，以及首次还是再次进展三个层面。其中，病灶数量仍是最直观、最重要的基础指标，但不能脱离影像手段、病灶部位和疾病动力学单独判断。除CT、磁共振和骨扫描等常规影像外，PSMA PET/CT有助于发现更微小的病灶。对于再次进展、病灶数量增加或进展速度明显加快者，应提高对系统性耐药的警惕，并拓展治疗范围。若患者为PSMA阳性，也可进一步评估177Lu-PSMA-617放射性配体治疗。总体而言，转移负荷越高、进展越快，尤其合并内脏转移时，仅依赖局部治疗往往不足，调整或强化系统治疗的重要性随之上升。
交锋二
哪些患者不适合“局部治疗后延续原方案”？
邹青 教授：如果出现多部位、快速进展，应首先警惕系统性耐药，不宜仅对少数病灶进行局部“点杀”。此时可结合常规影像与PSMA PET/CT进行评估，必要时增加氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT，以识别PSMA表达不均一或更具侵袭性的病灶；若同时存在神经内分泌分化线索，还需进一步完善病理及相关检查，并据此调整系统治疗。对于单个PSMA高表达病灶，局部治疗可能改善局部控制，但能否延长PFS或总生存期（OS），仍需更多研究验证。
交锋三
疗效评价更应看重延迟下一线治疗、PFS，还是OS？
郭剑明 教授：从长期目标看，OS获益最为关键；PFS及延迟下一线系统治疗时间同样具有临床价值，但能否转化为OS获益，仍需前瞻性研究或高质量真实世界数据验证。基于现有证据，对于经过严格筛选的寡进展患者，我仍倾向优先考虑延续原方案并加用局部治疗。与患者沟通时，应如实说明现有证据等级、局部治疗的预期获益与风险，以及更换系统方案的备选路径，由患者在充分知情的基础上共同参与决策。
回合小结
【一致点】
两位教授均认可：经充分影像评估确认的mCRPC寡进展，可将SBRT等局部治疗作为备选手段；在适宜患者中，SBRT具有创伤较小、可实施性较强等优势。
【分歧点】
郭剑明教授主张在严格筛选后采取“维持原方案＋局部治疗”；邹青教授则强调区分首次与再次进展，并在首次进展时同步评估更换系统治疗的必要性。其临床经验提示，单纯局部放疗的PSA控制可能有限，获益窗口也存在较大个体差异。
辩题二
双重标志物下的序贯：PARP抑制剂与177Lu-PSMA-617如何排序？
对于携带BRCA1/2或其他HRR基因改变、且PSMA PET阳性的mCRPC患者，PARP抑制剂（PARPi）与177Lu-PSMA-617放射性配体治疗（RLT）应如何排序？决策应主要依据基因类型、既往ARPI或紫杉类药物暴露、骨髓储备，还是疾病进展速度？
开篇立论
正方丨条件允许时，可考虑优先177Lu-PSMA-617
邹青 教授：目前尚缺乏高质量头对头研究，能够直接回答PARPi与177Lu-PSMA-617的最佳先后顺序。既往临床实践中，PARPi上市较早，许多HRR基因改变患者先接受PARPi，进展后再使用177Lu-PSMA-617，仍有部分患者获得缓解，安全性总体可管理。近期真实世界研究也提示，177Lu-PSMA-617治疗后，部分患者仍可从后续系统治疗中获益，但这些结果尚不足以确立最佳序贯。随着177Lu-PSMA-617适应证逐步前移，其在更早阶段应用的可行性得到进一步支持。基于上述趋势，在PSMA高表达、疾病负荷较高且治疗条件允许的患者中，我倾向考虑优先使用177Lu-PSMA-617。
反方丨基因驱动优先，BRCA1/2突变者先用PARP抑制剂
郭剑明 教授：我的观点是优先依据驱动性分子标志物选择治疗。对于HRR基因改变，尤其BRCA1/2突变，已有相应靶向药物及较为明确的循证依据，包括PROfound等研究。因此，这类患者应优先考虑PARP抑制剂。对于ATM等非BRCA HRR基因改变，PARPi的获益通常不如BRCA1/2突变人群稳定，此时可结合PSMA表达、既往治疗、疾病负荷与进展速度，在PARPi和177Lu-PSMA-617之间进行个体化选择。若无可靶向的HRR基因改变，同时转移负荷高、进展迅速且PSMA阳性，则应更积极评估177Lu-PSMA-617。
交锋一
BRCA与非BRCA HRR改变是否采用相同排序？检测结果不一致时如何处理？
邹青 教授：听完郭教授的分析，我愿意进一步修正最初的立场。BRCA突变，尤其BRCA2突变，通常提示更具侵袭性的疾病生物学，也是在既有PARPi研究中获益相对明确的人群。若能在患者一般状况和骨髓储备较好时尽早使用有效的靶向治疗，可能更有利于延长疾病控制时间。对于联合治疗，我认为具有探索价值，但目前仍应置于临床试验或严格研究框架下，不宜直接视为常规方案。非BRCA HRR基因改变的获益异质性更大，排序更需要个体化。
在检测策略方面，组织检测仍是重要基础；但不少患者病程较长，既往组织可能不足、质量欠佳或无法再次取材。PROfound研究的生物标志物分析表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）可作为组织检测的重要补充，尤其适用于组织不可及或不充分的患者，但其检出能力会受到ctDNA丰度、变异类型等因素影响。当组织与ctDNA结果不一致时，应结合取样时间、样本质量、肿瘤负荷及既往治疗综合判断；必要时重复检测，并通过多学科讨论明确治疗依据。PSMA PET反映的是靶点表达，与基因检测回答的问题不同，两者应互为补充，而不宜简单地以“结果一致或不一致”进行比较。
交锋二
既往化疗、骨转移负荷与骨髓储备应如何影响排序？
郭剑明 教授：联合治疗在理论上具有吸引力，但骨髓安全性是必须正视的核心问题。PARP抑制剂与177Lu-PSMA-617均可能引起骨髓抑制和其他血液学毒性。对于既往接受过化疗、存在广泛骨转移或骨髓储备较差的患者，应在治疗前充分评估血细胞计数、输血需求、既往毒性恢复情况及疾病累及范围，并在治疗过程中密切监测。两类治疗的风险不能简单一概而论。对于BRCA1/2突变且血液学指标允许的患者，我仍倾向先使用PARP抑制剂；若疗效不佳、不能耐受或出现进展，再评估177Lu-PSMA-617。
交锋三
先用PARP抑制剂是否影响后续RLT耐受性？反向序贯又有哪些未知风险？
邹青 教授：两类治疗都可能造成骨髓抑制。前列腺癌患者多为老年人，经过长期、多线治疗后，骨髓储备往往已经下降，因此无论先选择哪一种治疗，都可能影响后续方案的可实施性。临床决策必须个体化。例如，对于BRCA突变丰度较高者，可先使用PARP抑制剂，并根据PSA、影像学变化及血液学耐受性动态评估；待疗效不足或疾病进展时，再讨论177Lu-PSMA-617，而不宜预设机械、固定的交替顺序。
我曾为少数患者实施177Lu-PSMA-617治疗。其中一例患者PSA超过900 ng/mL、一般状况较差，伴广泛骨转移和“超级骨显像”（superscan），同时存在重度贫血，通常不属于临床试验的典型入组人群。经充分评估和沟通后，患者接受了一次治疗，短期内PSA明显下降，血红蛋白亦未进一步恶化。这个个案说明，真实世界患者的反应可能具有较大差异，但个案经验不能替代循证证据，也不能外推为常规选择。当前仍缺乏直接比较两种序贯策略的前瞻性头对头研究，这正是未来需要回答的问题。
回合小结
【一致点】
两位教授均认可：BRCA与非BRCA HRR基因改变不宜采用完全相同的排序逻辑；无明确可靶向HRR改变、肿瘤负荷高、进展快且PSMA阳性的患者，可更积极评估177Lu-PSMA-617。PARPi与177Lu-PSMA-617均可能产生血液学毒性，序贯决策必须结合既往治疗与骨髓储备高度个体化。目前仍缺乏直接比较最佳顺序的前瞻性研究。
【分歧点】
郭剑明教授以基因分型为核心，主张BRCA1/2突变者优先使用PARP抑制剂；邹青教授起初基于177Lu-PSMA-617应用前移的趋势，倾向在条件允许时优先使用该治疗，随后认可BRCA突变患者应尽早接受PARP抑制剂，并提出联合策略值得在临床试验中进一步探索。
专家总结与展望
邹青 教授：结合今天两轮辩论，我首先重申对寡进展的处理立场。我部分赞成郭教授“维持原方案＋局部治疗”的思路，但更强调个体化的病情评估：经PSMA PET/CT等影像复核确为寡进展者，可考虑局部治疗，尤其适用于存在疼痛等局部症状、或软组织与淋巴结病灶等局部控制价值较高的患者。从我的临床经验看，单纯局部放疗的PSA控制可能有限，因此必须区分首次进展与再次进展——首次进展时应回顾既往内分泌治疗及其他系统治疗的使用情况，若仍有机制不同且证据充分的后续方案，应同步评估更换系统治疗的必要性。耐药克隆可能已具有全身播散倾向，局部治疗不能替代对全身疾病的重新分层。
关于PARP抑制剂与177Lu-PSMA-617的排序，我起初基于该治疗适应证逐步前移的趋势，倾向在条件允许时优先考虑177Lu-PSMA-617；但听完郭教授以基因分型为核心的论述后，我愿意修正最初的立场——BRCA突变，尤其BRCA2突变，获益相对明确，若能在患者一般状况和骨髓储备较好时尽早使用PARP抑制剂，可能更有利于延长疾病控制时间；联合治疗具有探索价值，但目前仍应置于临床试验或严格研究框架下，不宜直接视为常规方案。总的来看，序贯决策必须结合基因分型、肿瘤负荷、既往治疗与骨髓储备高度个体化，而不能预设机械、固定的顺序。展望未来，我特别期待治疗前移：一是术前新辅助治疗，若能在疾病早期更好地控制局部进展期患者，就有机会减少或推迟进入去势抵抗阶段；二是初诊分层前移，即使已发生转移，也应尽早结合PET、BRCA等基因检测和病理分子分型综合评估，一旦发现可干预的异常即尽早介入。随着新药、新疗法不断发展，我对提高患者长期生存持乐观态度。
郭剑明 教授：结合今天两轮辩论，我重申我的核心立场。关于寡进展，我坚持在全身疾病总体稳定、仅少数病灶进展时，维持原方案并对进展灶加用局部治疗——寡进展更多提示局部耐药克隆突破，而非全身治疗完全失效；病灶数量仍是界定寡进展最直观的基础指标，当转移负荷越高、进展越快，尤其合并内脏转移时，调整或强化系统治疗的重要性随之上升。从长期目标看，OS获益最为关键，PFS及延迟下一线系统治疗时间能否转化为OS获益，仍需前瞻性研究或高质量真实世界数据验证；与患者沟通时，应如实说明现有证据等级、局部治疗的预期获益与风险及更换系统方案的备选路径，由患者在充分知情的基础上共同参与决策。
关于序贯排序，我坚持以基因分型为核心：BRCA1/2突变患者已有相应靶向药物及较为明确的循证依据（如PROfound研究），应优先考虑PARP抑制剂；对于ATM等非BRCA HRR基因改变，获益通常不如BRCA1/2突变人群稳定，可结合PSMA表达、既往治疗、疾病负荷与进展速度个体化选择；若无明确可靶向的HRR改变，同时转移负荷高、进展迅速且PSMA阳性，则应更积极评估177Lu-PSMA-617。骨髓安全是必须正视的核心问题，PARP抑制剂与177Lu-PSMA-617均可能引起骨髓抑制，对既往接受过化疗、存在广泛骨转移或骨髓储备较差的患者，应在治疗前充分评估血细胞计数等指标，并在治疗过程中密切监测。从临床总体人群看，前列腺癌患者中HRR基因改变比例相对有限，而PSMA阳性患者更多，因此我认为PSMA阳性患者的放射性配体治疗具有较大的发展空间。当然，177Lu-PSMA-617目前仍面临费用较高、可及性有限等问题，现有研究虽显示OS有所改善，但与临床实际需求仍有距离，未来还需继续探索更合适的治疗时机与组合，进一步提高患者的长期获益。
投票
结合本场专家正反辩论，诚邀各位临床同道参与投票，分享您的临床决策倾向！
1：mCRPC寡进展，局部治疗能否延长原系统方案获益窗口？
A. 可以，全身病灶稳定前提下，维持原系统方案联合局部治疗
B. 不可以，寡进展提示存在耐药克隆，应优先评估更换系统治疗
2：HRR基因改变且PSMA阳性mCRPC，优先选择何种治疗？
A. 优先PARP抑制剂，遵循基因驱动治疗原则
B. 优先177Lu‑PSMA‑617放射性配体治疗，依据肿瘤特征选择
（本文根据“刨根问底2.0”学术辩论录音整理，仅供医学专业人士参考。文中专家观点仅代表其个人学术见解，不构成临床诊疗建议。）
郭剑明 教授
复旦大学附属中山医院泌尿外科主任
二级教授、博导、主任医师
中国医师协会泌尿外科分会常委
上海市医学会泌尿外科分会副主委
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会副主委
CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会常委
中国抗癌协会CACA泌尿系统、男生殖系肿瘤专委会常委
海峡两岸医药交流协会泌尿外科分会副主委
中国老年保健协会泌尿外科与男科学专委会副主委
《中华泌尿外科杂志》编委
邹青 教授
主任医师、硕士研究生导师
江苏省肿瘤医院
中国抗癌协会泌尿男生殖男生殖肿瘤专委会常委
中国抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会微创学组副组长
CSCO前列腺专委会常委
江苏省抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专委会主任委员
江苏省医师协会泌尿外科专委会常委
江苏省医学会泌尿外科专委会常委
CSCO前列腺癌指南编委CUA前列腺癌指南编委