HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，大多数患者可以在早期确诊，并在早期阶段接受以内分泌为主的治疗方案，取得较好预后。然而，此类患者仍受复发困扰，5年内复发率达11.92%～28.59%，复发风险可持续20年之久。对于早期阶段内分泌经治患者，现行指南建议根据不同的复发时间予以分层治疗，往往以内分泌联合策略为主，在安全性、疗效、覆盖人群方面仍有提升空间。为优化一线内分泌再挑战的联合策略，山东省肿瘤医院李慧慧教授解析CULMINATE系列研究，探讨辅助内分泌治疗结束后≥12个月复发人群、辅助内分泌治疗期间及结束后＜12个月复发人群应用内分泌治疗联合CDK2/4/6i的临床表现，从科研数据到临床实践指引内分泌联合策略升阶方向。
编者按：HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，大多数患者可以在早期确诊，并在早期阶段接受以内分泌为主的治疗方案，取得较好预后。然而，此类患者仍受复发困扰，5年内复发率达11.92%～28.59%，复发风险可持续20年之久。对于早期阶段内分泌经治患者，现行指南建议根据不同的复发时间予以分层治疗，往往以内分泌联合策略为主，在安全性、疗效、覆盖人群方面仍有提升空间。为优化一线内分泌再挑战的联合策略，山东省肿瘤医院李慧慧教授解析CULMINATE系列研究，探讨辅助内分泌治疗结束后≥12个月复发人群、辅助内分泌治疗期间及结束后＜12个月复发人群应用内分泌治疗联合CDK2/4/6i的临床表现，从科研数据到临床实践指引内分泌联合策略升阶方向。
内分泌经治HR+/HER2-乳腺癌，一线内分泌再挑战的未尽之需
最新流调数据显示，2024年我国女性乳腺癌新发37.6万例，死亡7.3万例，分别居于同期恶性肿瘤的第4位和第7位[1]。HR+/HER2-是乳腺癌最常见的分子亚型，约占70%[2]，其中初诊为早期患者占比高达95.2%[3]。内分泌治疗是HR+/HER2-乳腺癌的常见治疗手段，我国早期HR+乳腺癌患者中有87.59%接受过辅助内分泌治疗[4]。复发转移是早期HR+/HER2-乳腺癌常见致死原因，在内分泌经治后，5年内复发率达11.92%～28.59%[5]，且复发风险可能持续存在20年之久[6]。
早期阶段接受辅助内分泌治疗复发的HR+/HER2-乳腺癌患者，不同的复发节点所对应的疾病特点与治疗策略各不相同，临床实践中应注意分层管理。《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊治指南与规范（2026年版 精要本）》（CBCS指南精要本）指出：辅助内分泌治疗期间＜2年复发人群属于原发性内分泌耐药，辅助内分泌治疗≥2年至结束12个月内复发属于继发内分泌耐药；辅助内分泌治疗结束后≥12个月复发虽被划入继发内分泌耐药范畴，但备注中也指出该人群在ABC5中定义为非内分泌耐药。在治疗策略上，辅助内分泌治疗期间及治疗结束后12个月内复发人群，在一线治疗时，需参考二线方案，其中仍适合内分泌治疗者，可在更换内分泌治疗基础上联合靶向治疗方案。辅助内分泌治疗结束后≥12个月复发人群，则根据是否伴有PIK3CA突变，选择以CDK4/6i联合内分泌治疗为基础的治疗方案[7]。由此可见，内分泌联合治疗策略是早期阶段内分泌经治HR+/HER2-乳腺癌的主流选择。
图1.《CBCS指南精要本》对HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗推荐
在临床实践中，寻求一线内分泌联合策略的理想拍档仍存挑战。一方面，特定突变患者比例较少，内分泌治疗联合相应靶向治疗往往存在覆盖人群有限、相关检测及靶向治疗可及性不足等问题的存在，使之难以广泛满足患者需求，如PI3K/AKT/PTEN通路总体突变发生率约50%[8]、ESR1阳性率约18.6%[9]。另一方面，内分泌联合CDK4/6i虽可覆盖绝大部分患者，但CDK4/6i的耐药问题、高达58.2%~84.2%的血液学毒性问题、CDK4/6i再挑战的争议问题，均是临床实践中不得不面对的挑战[10,11,12]。临床对于广泛覆盖、可及性强、疗效及安全性可靠的内分泌治疗搭档充满了期待。
解析CULMINATE系列内分泌经治人群，内分泌联合治疗拍档升级
面对HR+/HER2-晚期乳腺癌一线内分泌治疗再挑战时，亟待优化联合治疗策略的需求。中国原研的全球首个CDK2/4/6i库莫西利，以CUMINATE系列研究在不同人群中实现了内分泌联合策略升级。
在辅助内分泌治疗结束后≥12个月复发人群，即现行指南中对应“一线策略”人群的相关探索方面。2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，由中山大学宋尔卫院士以最新突破摘要（LBA）报告的CULMINATE-2研究纳入了此类患者。该研究共纳入中国72家中心、432例晚期阶段未经治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者，其中包括31.6%的早期阶段内分泌经治患者，按2：1随机分组后分别予以库莫西利联合氟维司群和安慰剂联合氟维司群一线治疗[13]。
图2. CULMINATE-2研究设计
研究结果显示，对于意向治疗人群，库莫西利联合氟维司群较氟维司群显著延长研究者评估（INV）的中位无进展生存期（PFS），为NR（尚未达到）vs 20.2 个月，疾病进展/死亡风险降低44%（HR=0.56，P=0.0004）；独立评估委员会（IRC）评估的PFS获益更突出（HR=0.40，P<0.0001）；客观缓解率（ORR）为59.3% vs 42.3%，取得了突出的临床获益[13]。
图3. CULMINATE-2研究INV PFS曲线
对于辅助内分泌治疗结束后≥12个月复发人群，库莫西利联合氟维司群较氟维司群降低了43%的疾病进展/死亡风险（HR=0.57），其获益与初治人群（HR=0.56）、全人群一致，为内分泌治疗带来了强势拍档[13]。
图4. CULMINATE-2研究INV PFS亚组分析
在辅助内分泌治疗期间、以及结束后＜12个月复发人群的探索方面——即现行指南策略中建议在一线治疗时，参考二线治疗方案人群。由CSCO候任理事长江泽飞教授和江苏省人民医院殷咏梅教授共同牵头的CULMINATE-1研究将我国293例内分泌经治耐药的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者纳入分析，其中辅助内分泌治疗期间或结束后＜12个月复发人群约占72%，按2：1随机分组后分别予以库莫西利联合氟维司群和安慰剂联合氟维司群治疗。
研究结果显示，对于意向治疗人群，库莫西利联合氟维司群较氟维司群显著延长mPFS，为16.6个月 vs 7.5个月，降低67%的疾病进展/死亡风险（HR=0.36，P＜0.0001）。对于辅助内分泌治疗期间或结束后＜12个月复发人群，库莫西利联合氟维司群较氟维司群降低60%的疾病进展/死亡风险（HR=0.40，95%CI 0.27~0.60），为该人群带来了新的治疗选择[14]。
图5. CULMINATE-1研究PFS亚组分析
除了疗效的提升，库莫西利联合氟维司群也为临床应用安全性提供了保障，其最常见的治疗相关不良事件大多为1~2级，临床易于管理。在一线应用时，库莫西利联合氟维司群主要的≥3级不良事件为中性粒细胞减少，发生率为20.3%，停药率仅为3.5%[13]。在同类靶向CDK治疗的药物中，库莫西利血液学毒性具有更低的趋势，优化了内分泌联合治疗的安全性。
正是基于上述两项研究，库莫西利于2026年4月、2025年12月先后获得NMPA批准 “联合氟维司群用于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的初始内分泌治疗”、“联合氟维司群用于既往接受内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者”两项适应证，推动了晚期HR+/HER2-乳腺癌的内分泌联合治疗策略的拍档升级。
图6.库莫西利获批一线治疗HR+/HER2-乳腺癌适应症
中国创新普惠中国患者，从科研到实践成就内分泌治疗巅峰拍档
CULMINATE系列研究中，内分泌治疗联合库莫西利取得的疗效及安全性获益与其机制创新密不可分。CDK通路的基因变异是导致HR+/HER2-乳腺癌对内分泌治疗耐药的核心原因，对该通路的抑制则是当前克服内分泌耐药的主流策略。然而，当CDK4/6被抑制时，CDK2的异常激活可以形成绕过CDK4/6的旁路激活途径，进一步使下游RB蛋白磷酸化，促进E2F基因转录，从而致使传统的CDK4/6i耐药。可以认为CDK4/6是细胞周期的"启动按钮"，而CDK2是"最终确认键"。
库莫西利基于上述机制，在保留对CDK4/6抑制的核心作用基础上，通过与CDK2的铰链区形成双氢键，稳定发挥CDK2抑制作用，从而有效克服CDK4/6i的耐药性，提升临床疗效。同时，库莫西利通过引入异丙基吲哚母核，增强了与靶蛋白结合作用，具有更高的CDK4选择性，对CDK6的抑制作用较弱，而传统的CDK4/6i则对CDK4和CDK6同步抑制。又因为乳腺癌细胞的G1期主要由CDK4驱动，CDK6则大量存在于骨髓细胞中，故而库莫西利可通过降低对CDK6的选择性减少骨髓抑制风险，提升安全性。
CULMINATE系列研究中库莫西利作为内分泌治疗的拍档，在疗效及安全性方面有力印证了其机制的优化。作为国内民族企业自主原研的国产创新药物，其从数据披露到适应证获批用时极短，迅速实现了临床可及，具有本土供应保障。机制、研究数据、可及性的三方面保障，使内分泌联合库莫西利方案获得了国内专家的一致认可，顺利纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2026）》HR+晚期乳腺癌解救治疗章节，成为内分泌联合治疗的全新拍档[15]。期待库莫西利在后续的医保谈判中能够取得积极成果，进一步提升可及性，让中国创新普惠中国患者，助力内分泌联合治疗全面升级。
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李慧慧 教授
山东省肿瘤医院乳腺内科
主任、主任医师
博士生导师，博士后导师，临床教授
泰山学者青年专家，齐鲁卫生与健康杰青人才
美国MD安德森癌症中心访问学者（国家公派）
北京协和医学院博士，山大博士后
乳腺癌MDT专家组网络组长
主持国自然面上及青年、中国博士后、省重点等课题10多项
承担国际国内多中心临床研究50多项
山东抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗分会主任委员
山东省老年医学学会乳腺综合治疗专业委员会主任委员
山东抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会转化医学专家委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会第十二届委员会乳腺肿瘤学组委员
中国医药教育协会肿瘤临床科研创新发展专委会常务委员
山东生物医学工程学会乳腺病精准诊疗专委会副主任委员
北京乳腺病防治学会青年学术专委会副主任委员
JCO中文版乳腺肿瘤专刊、Cancer Innovation、中华肿瘤防治杂志等青年编委、多个国际杂志审稿人