子宫内膜癌是常见的女性生殖道恶性肿瘤，我国的发病率呈上升趋势。随着肿瘤相关研究的迅速发展，子宫内膜癌的诊断和治疗已经不仅局限于传统的组织病理学领域，探索更精确的分子表达以实现精准治疗已经成为当前研究的热点。在此背景下，《肿瘤瞭望》特别邀请北京大学第三医院刘从容教授对子宫内膜癌MMRd亚型鉴别要点及精准治疗策略进行经验分享，以期为临床实践与科研探索提供重要启示。
编者按：子宫内膜癌是常见的女性生殖道恶性肿瘤，我国的发病率呈上升趋势。随着肿瘤相关研究的迅速发展，子宫内膜癌的诊断和治疗已经不仅局限于传统的组织病理学领域，探索更精确的分子表达以实现精准治疗已经成为当前研究的热点。在此背景下，《肿瘤瞭望》特别邀请北京大学第三医院刘从容教授对子宫内膜癌MMRd亚型鉴别要点及精准治疗策略进行经验分享，以期为临床实践与科研探索提供重要启示。
专家简介
刘从容教授
北京大学第三医院病理科主任，北京大学病理系副主任，北京大学病理中心主任
主任医师，教授，博士生导师
中国妇幼保健协会病理专业委员会主任委员
中国女医师协会病理专业委员会主任委员
中国医师协会病理专委会常委
北京医学会病理学分会常委兼妇儿学组组长
International Society of Gynecological Pathologists（ISGyp）委员
5th WHO Classification of Tumours of Female Genital Organs编委；《诊断病理学杂志》副主编；International journal of gynecological pathology中文版副主编；《中国妇产科临床杂志》和《现代妇产科进展》编委
主要从事有关妇科病理的诊断和基础研究工作。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金面上项目（3项）、北京市自然科学基金和归国留学人员启动基金。参与多项国家及省市级大型科研项目。国内外杂志发表文章120篇，包括Protein&cell、Mod Pathol和Gynecol Oncol等Q1区杂志，参编参译专业著作23部。
肿瘤瞭望：您认为当前在MMRd亚型子宫内膜癌的病理诊断中，最常见的难点是什么？在实际诊断中，如何准确识别和区分MMRd亚型与其他亚型的病理特征，以避免误诊和漏诊？
刘从容教授：在MMRd亚型子宫内膜癌的病理诊断中，主要面临两大临床难点：
第一是多重分子分型的鉴别难题。临床实践中常遇到肿瘤同时具备多种分子特征的情况，例如MMRd合并POLE突变、p53突变，甚至极少数病例可能同时存在POLE、MMRd和p53突变三种分子特征。这种复杂的分子分型交叉给亚型划分带来了巨大挑战。
第二是检测方法间的结果解读困境。目前常用的免疫组化、聚合酶链反应（PCR）检测和二代测序（NGS）等方法在MMRd检测中可能出现不一致结果，如何正确解读这些矛盾数据成为临床决策的关键难点。
针对准确识别MMRd亚型，我们建议采取多维度的诊断策略：
首先，要全面评估患者的临床背景，包括详细询问家族史中Lynch综合征相关肿瘤的聚集情况，以及患者本人是否曾有结直肠癌、卵巢癌等Lynch综合征相关肿瘤病史。这些临床线索往往能为诊断提供重要方向。
其次，在病理评估方面，需要特别关注肿瘤的解剖位置和组织学特征。位于子宫下段或近宫颈部位的肿瘤需警惕MMRd亚型的可能，镜下若观察到低分化形态伴显著淋巴细胞浸润（包括瘤内及肿瘤浸润前沿的淋巴细胞聚集），则进一步提示MMRd亚型的可能性。
最后，应采用多平台检测策略，包括免疫组化、PCR以及NGS等。当不同检测方法结果不一致时，需结合临床、形态学和分子特征进行综合判断，必要时进行多学科讨论或专家会诊，以避免误诊或漏诊。
肿瘤瞭望：MMRd状态对子宫内膜癌治疗选择（如免疫检查点抑制剂应用）的指导价值如何？目前是否有相应的循证医学证据支持其指导临床实践？
刘从容教授：尽管美国食品药品监督管理局（FDA）早已批准MMRd作为免疫检查点抑制剂的治疗标志物，但临床实践表明并非所有MMRd亚型患者都能从免疫治疗中同等获益。这背后的机制值得深入探讨：虽然MMRd通常伴随高肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤浸润淋巴细胞，但免疫细胞的功能状态、亚群组成以及肿瘤的免疫逃逸能力等因素都会显著影响治疗效果。
在制定治疗方案时，我们建议采取更精细化的分层策略。首先需要通过PD-1/PD-L1检测确认肿瘤的免疫微环境特征，同时TMB定量分析能提供更精准的疗效预测。更重要的是，应当区分MMRd的不同分子起源：
1）Lynch综合征相关MMRd亚型通常表现出更好的免疫治疗响应；
2）而MLH1甲基化导致的MMRd患者往往高龄，TMB相对较低，且伴随表观遗传学改变，这类患者的免疫治疗应答率明显逊色。
这种差异提示我们，MMRd作为生物标志物需要结合其分子机制进行更细致的解读，未来还需开展更多研究来优化不同MMRd亚型的精准治疗方案。
肿瘤瞭望：目前，临床中落地的子宫内膜癌分子检测方法有哪些？在基层医院推广时，您更推荐哪种筛查策略？
刘从容教授：在子宫内膜癌MMRd亚型的分子检测中，临床常用的方法主要包括以下三种检测策略：
一线推荐方法是免疫组化检测MMR蛋白表达（MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），这种方法具有操作简便、成本低廉的优势，能够解决95%以上的临床诊断需求，是基层医院的首选方案。需要特别强调的是，无论医院是否具备其他检测条件，四项MMR蛋白免疫组化检测都是规范化病理报告的基本要求。
当免疫组化结果存在判读困难（如异质性表达或染色质量不佳）时，建议采用PCR检测作为验证手段。虽然PCR检测被视为金标准，但由于其对检测设备和人员专业性的高要求，通常只能在大型医疗中心开展。
对于疑难病例，特别是同时存在MMRd和POLE突变的情况，建议采用大panel的NGS进行分子分型。NGS在以下两方面具有不可替代的价值：1）通过突变特征谱分析辅助精准分型；2）对疑似Lynch综合征患者进行胚系突变检测，明确具体的MMR基因突变位点。
在此我想特别提醒大家，直接依赖外部检测机构的NGS结果可能存在重大隐患：首先，NGS无法检测MLH1甲基化状态，可能导致误判；其次，不同检测公司算法的准确性差异较大，无法完全区分微卫星不稳定（MSI）和微卫星稳定（MSS）。因此，我们强烈建议即使在开展NGS检测的情况下，也必须先完成四项MMR蛋白免疫组化检测，这是确保诊断准确性的基础。
肿瘤瞭望：展望未来，您认为子宫内膜癌分子分型和临床治疗的研究方向是什么？还有哪些值得探讨的临床需求？
刘从容教授：现行世界卫生组织（WHO）子宫内膜癌分子分型方案采用了一种简化、易推广的检测策略，通过有限的标志物来推测肿瘤的基因组特征。这种“管中窥豹”式的分型方法虽然便于临床实施，但其分辨率存在明显局限——就像低像素的照片难以呈现细节一样，这种粗犷的分型导致约60%的病例被归入无特异性分子改变（NSMP）亚型，在内膜样癌中这一比例甚至高达70%。
换言之，我们实际上只能精准分类约30%的子宫内膜癌患者，而大部分患者被归入一个缺乏明确生物学特征的NSMP中。因此，未来研究的首要方向必然是突破这一瓶颈，通过多组学技术对NSMP亚型进行更精细的分子解析，建立具有临床指导意义的亚分类系统。
另一个亟待解决的挑战是MMRd亚型的异质性问题。虽然MMRd约占子宫内膜癌的20%，但其内部存在显著差异：包括Lynch综合征、Lynch样综合征以及MLH1甲基化型等。这些亚型不仅具有不同的分子特征，其临床行为、治疗反应和遗传风险也各不相同。未来需要建立更精准的MMRd分型体系，为个体化治疗和遗传筛查提供更可靠的依据。
总体而言，子宫内膜癌分子分型的发展方向应当是从当前的“粗放式分类”向“精准分层”转变，这需要整合基因组学、表观遗传学和临床特征等多维度数据，最终实现真正意义上的个体化诊疗。
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