编者按：第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2025年9月10—14日在泉城济南圆满举行。大会邀请众多国际肿瘤学知名专家参会演讲，与中国专家共享肿瘤新知和前沿进展。在乳腺癌领域，以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC）对HER2阳性乳腺癌治疗格局带来的持续变革，引起国内外专家的热议。《肿瘤瞭望》有幸邀请日本福岛县立医科大学附属医院Shigehira Saji教授和中国科学技术大学附属第一医院潘跃银教授展开巅峰对话，回顾新型ADC在HER2阳性乳腺癌中的关键循证医学证据，分享中日两国的诊疗实践经验。中日专家的思维碰撞为全球乳腺癌诊疗规范与创新提供了兼具循证深度与实践温度的东方智慧。

 

Shigehira Saji教授：在T-DXd问世之前，T-DM1确实有效^[1]，但作为（上一代）ADC，其疗效比我们预期的要弱。而T-DXd作为新一代ADC，（DB-03研究显示其）在二线及以后线治疗中表现出更持久的（疾病控制）效果^[2-3]。我们最初遇到间质性肺病（ILD）这一新挑战，但随着时间推移，大家已逐渐掌握如何管理T-DXd相关的ILD。因此，目前在HER2阳性转移性乳腺癌的二线治疗中，我们可以很放心地使用T-DXd，其比T-DM1的疗效更好，（无进展生存和总生存）持续时间更长。

 

Prof.Saji:Thank you very much.Actually，T-DM1 worked well before Trastuzumab deruxtecan came up.And actually，T-DM1 has some activity，but for us，it was a little bit weaker than we expected as an ADC.But the next-generation ADC，Trastuzumab deruxtecan，actually works very well in the second-line setting and beyond.It has a longer-lasting effect.At first，we encountered the problem of ILD(interstitial lung disease).But over time，we have learned how to manage ILD associated with Trastuzumab deruxtecan.So，now for the second-line treatment of HER2-positive metastatic breast cancer，we can easily use this drug in this setting.And it performs much better and for a longer time compared to T-DM1.

 

Shigehira Saji教授：当年CLEOPATRA研究^[4]公布时，我们对其80%以上的客观缓解率（ORR）和超过50个月中位总生存期（OS）感到惊喜。如今DB-09研究显示中位PFS超过40个月，远超预期。我们正探索如何在一线使用T-DXd联合帕妥珠单抗。由于治疗时间很长，当前讨论焦点集中在如何管理ILD和恶心这两大不良反应；后续是否转为曲妥珠单抗维持治疗，以及减量或调整给药间隔等，这将成为我们下一步临床试验的方向。

 

Prof.Saji:When the CLEOPATRA study result coming up，we are very surprised to see the overall response rate 80%and more.And it works very well and overall survival becomes more than 50 months by CLEOPATRA study.And then，the DB-09 study coming up and we saw it works over 40 months as a PFS.So it’s very surprisingly long than we expect.So we are now working for how to using this trastuzumab，sorry，trastuzumab deruxtecan with pertuzumab in first-line setting.And the issue is because it takes a very long time to use.So we are thinking about how to control ILD and how to control about nausea issue.So this drug has these two problems.So how to maintain the treatment，like a change to trastuzumab or reducing a dose or changing the schedule，this is our discussion currently.So it’s becoming a future clinical trial for us.

 

潘跃银教授：正如Saji教授所言，DB-09研究结果非常令人惊艳，其中位PFS已经超过40个月。Saji教授也谈到了在维持治疗中如何优化方案、如何管理不良反应，是否存在转换其他维持治疗方式以及减量等问题，这些确实值得我们深入思考。在今年ASCO会议公布DB-09研究^[5]结果时，我们现场聆听了Sara Tolaney教授的报告。在一线治疗中选择这样一个PFS超长的治疗方案是毋庸置疑的。但目前我们确实也需要考量几个方面：

 

首先，是不是所有患者都需要选择T-DXd联合帕妥珠单抗这一治疗方案？尽管绝大多数患者可能适合，但仍有必要进一步探讨。其次，未来有没有可能，比如在使用6个、8个周期后，通过一些监测方法，判断患者是否达到肿瘤完全缓解（CR），或者通过最小残存疾病（MRD）检测方法确定肿瘤已被清除，进而转换为毒性较小的方案，或者降低剂量进行维持治疗。

 

另外，关于不良反应管控问题。我们在使用T-DXd等药物治疗患者时，部分患者会出现不良反应，优化管控这些不良反应，需要多方共同努力，让患者在治疗过程中有良好体验。今天上午听Saji教授演讲时提到，日本患者使用T-DXd后会得到一个资料包，里面包含很多处理不良反应的小物品或提示卡，这种方式也非常值得我们借鉴。未来，我们在处方类似药物时，或许也需要为患者提供一份多维度的不良反应管控手册之类的资料，让患者在整个治疗过程中能更好耐受，将这一非常有效的治疗方案贯彻到底，最终使治疗获益最大化。

 

Shigehira Saji教授：我们使用T-DXd的时间很长。最初ILD是（临床管理的）最大难题，其发生率近10%，也曾发生导致患者死亡（的个案）。后来我们建立了系统化管理：每月检测KL-6、SP-D（等肺间质病标志物），每两个月复查CT，力争在1级ILD时就停药，待其自然缓解后再换用其他药物，必要时可重新引入T-DXd。这种“早期发现—及时停药—序贯再挑战”的策略显著提高了安全性。

 

此外，恶心呕吐也是常见问题。我们采用2.5-5 mg奥氮平预防，其中5 mg剂量已有日本II期（临床研究的）证据支持^[6]。通过奥氮平联合强效止吐，并严格执行上述ILD的血液与影像双监测，T-DXd的整体安全管控已趋于成熟。

 

Prof.Saji:We have long-time experience with trastuzumab deruxtecan.At first，we encountered a big problem with ILD because its incidence was about 10%.Initially，we had significant issues，with some patients dying from this adverse event.But we have changed our management system.We check KL-6 or SP-D every month and perform a CT scan every two months to monitor the lungs.We try to detect ILD at grade 1.Then we stop the treatment，and the condition usually improves naturally.After that，we switch to another drug and may reintroduce trastuzumab deruxtecan if necessary.This management experience has increased the safety of this drug.

 

And nausea and vomiting are also common problems.We use olanzapine at a dose of 2.5 mg or 5 mg.The 5-mg dose has some evidence from a Japanese Phase II trial.So we use olanzapine for nausea prevention and conduct tight monitoring of ILD through blood tests and CT scans.This approach makes the management of this drug safer.

 

 

潘跃银教授：基于目前T-DXd在晚期二线和一线治疗中取得的积极数据，我们有充分理由相信DB-11和DB-05研究也将取得阳性结果，并进一步改变临床实践。

 

在新辅助治疗阶段，临床治疗目的主要有两个。一是肿瘤降期，将不可手术的肿瘤变为可手术，或者让手术更加安全；二是清除微小转移灶，同时了解新辅助治疗阶段用药的安全性。就第一个目的而言，T-DXd有能力将肿瘤缩小得更为明显。因为在晚期二线治疗的DB-03研究中，其CR率超过20%^[2]；在晚期一线治疗的DB-09研究中，CR率也超过15%^[5]。如今DB-11研究已报阳^[7]，我坚信其pCR率会达到一个新的高度。

 

在辅助强化治疗领域，以DB-05研究为例，该研究将T-DXd与T-DM1进行对照。在晚期二线治疗研究中，T-DXd呈现出了“碾压式”的优胜结果。因此，对于辅助强化阶段，我们同样充满乐观，相信至少会取得阳性结果。

 

然而，正如Saji教授提到的安全性问题不容忽视。在辅助强化阶段，患者用药时间可能长达一年，而且部分患者未必能接受定期的CT检查。对于ILD的管理，能否采用一种无创的方法早期发现肺部已出现的ILD，而不是依靠每1—2月一次的CT扫描来发现间质性肺炎。我们团队也正在开展相应的探索，总体持乐观态度。未来，我们或许能够综合为一个指标或一个模型，来筛选或监测存在ILD潜在风险的患者，让长期使用包括T-DXd等抗肿瘤药物的患者既能保证安全，又能减少接受频繁的、有辐射伤害的检查。

 

参考文献

 

[1]Verma S，Miles D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012;367(19):1783-1791.doi:10.1056/NEJMoa1209124

 

[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5

 

[3]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30(8):2208-2215.doi:10.1038/s41591-024-03021-7

 

[4]Swain SM，Miles D，Kim SB，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 study.Lancet Oncol.2020;21(4):519-530.doi:10.1016/S1470-2045(19)30863-0

 

[5]Sara Tolaney，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Interim results from DESTINY-Breast09.J Clin Oncol 43，2025(suppl 17;abstr LBA1008)

 

[6]Sakai H，Tsurutani J，Ozaki Y，et al.A randomized，double-blind，placebo-controlled phase II study of olanzapine-based prophylactic antiemetic therapy for delayed and persistent nausea and vomiting in patients with HER2-positive or HER2-low breast cancer treated with trastuzumab deruxtecan:ERICA study(WJOG14320B).Ann Oncol.2025;36(1):31-42.doi:10.1016/j.annonc.2024.09.001

 

[7]ENHERTU®Followed by THP Before Surgery Showed Statistically Significant and Clinically Meaningful Improvement in Pathologic Complete Response in Patients with High-Risk HER2 Positive EarlyStage Breast Cancer in DESTINY-Breast11 Phase 3 Trial.https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202505/20250507_E.pdf