2025年ASCO年会上公布的NeoADAURA研究结果，该研究旨在评估新辅助奥希替尼±化疗相较于单纯化疗在EGFR突变阳性、非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效及安全性。结果显示，新辅助奥希替尼联合或不联合化疗，相较于单纯化疗显著改善了EGFR突变可切除NSCLC患者的MPR，且安全性可控。为可手术切除的携带EGFR突变的NSCLC患者新辅助治疗提供个更优治疗选择。《肿瘤瞭望》特邀同济大学附属东方医院方文涛教授围绕有效性、安全性数据对NeoADAURA研究进行解读。特此整理，以飨读者。

 

专家简介

 

 

 

Neoadjuvant(neoadj)osimertinib(osi)±chemotherapy(CT)vs CT alone in resectable(R)epidermal growth factor receptor-mutated(EGFRm)NSCLC:NeoADAURA.

新辅助奥希替尼（osi）±化疗（CT）对比单纯CT治疗可切除（R）EGFRm NSCLC：NeoADAURA研究

 

基于III期ADAURA研究结果，奥希替尼——一款三代EGFR-TKI类药物，获批用于EGFR突变的Ib-IIIa期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗。既往研究表明，新辅助治疗可提高手术切除率并可能改善患者长期预后。NeoADAURA研究是一项全球、III期、随机对照、三臂临床研究，旨在评估新辅助奥希替尼±化疗相较于单纯化疗在EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效及安全性。

 

 

在这项研究中，患者年龄≥18周岁，PS评分0-1分，患者携带19del或21L858R突变，分期为II-IIIb期（第8版分期）。研究基于分期（II vs.III期）、种族（非亚裔、中国人、其他亚裔）和突变类型（19del vs.21L858R）进行分层。符合入组标准的患者按1:1:1的比例，随机分为奥希替尼80 mg，口服，每日一次，治疗时间超过9周；联合3周期化疗（顺铂或卡铂联合培美曲塞）或超过9周的标准剂量的奥希替尼治疗，或单纯化疗。所有患者均可以接受术后辅助奥希替尼治疗。主要研究终点为独立评审委员会评估的MPR，次要研究终点包括pCR、EFS及安全性。数据随访截止时间2024年10月15日。

 

 

共计358例患者随机分配，奥希替尼联合化疗组、单药奥希替尼组、单纯化疗组分别入组121例，117例和120例患者，基线特点均衡可比。II期患者占比分别为49%、50%和51%；非亚裔患者占比分别为27%、26%和25%；19del患者占比分别为50%、51%和51%。接受新辅助治疗后，分别有92%、97%和89%的患者接受手术治疗。

 

有效性评估中，奥希替尼联合化疗组、单纯奥希替尼组和单纯化疗组的MPR分别为26%、25%和2%；pCR率分别为4%、9%和0%；12个月EFS率分别为93%、95%和83%。EFS中期分析结果（15%成熟度）展示了奥希替尼联合化疗以及单药奥希替尼的获益趋势。三组均有超过80%的患者接受了术后辅助奥希替尼的治疗。

 

 

安全性评估，在新辅助治疗阶段，奥希替尼联合化疗组、单药奥希替尼组、单纯化疗组，≥3级全因不良反应发生率分别为36%、13%和33%，因不良反应而导致治疗终止的比例分别为9%、3%和5%。30天内无患者出现死亡事件。

 

 

新辅助奥希替尼联合或不联合化疗，相较于单纯化疗显著改善了EGFR突变可切除NSCLC患者的MPR。EFS数据并不成熟，但展示了支持含有奥希替尼治疗策略的趋势，没有新的安全性信号出现。因此，以奥希替尼为基础的新辅助治疗策略可作为可手术切除的携带EGFR突变的NSCLC患者的治疗选择。

 

 

目前针对EGFR突变NSCLC（EGFRmt）患者的新辅助3代TKI（奥希替尼）治疗已有多项小样本单臂II期临床研究数据，包括NEOS、NORA以及Blakely团队开展的奥希替尼新辅助研究。这些研究展现出相似的疗效特征：客观缓解率（ORR）分别为71.7%、44%和51.9%，且绝大多数患者（93.8%、100%和89%）能够按计划接受手术治疗。然而值得注意的是，主要病理缓解率（MPR）明显低于ORR（分别为10.7%、24%和16.7%），完全病理缓解率（pCR）更是接近0，仅在NEOS研究中报道了1例pCR患者。这种ORR与MPR不相匹配的现象，与同期免疫联合化疗方案的病理缓解结果形成鲜明对比。分析其原因，可能与TKI药物的作用机制密切相关：TKI主要通过抑制EGFR信号通路来阻断肿瘤的生长和增殖，而非直接杀伤肿瘤细胞。在NeoADAURA这项III期三臂随机对照临床研究中，虽然未提供ORR数据，但观察到奥希替尼单药组和联合化疗组的MPR比例分别为25%和26%，这一结果与先前研究趋势一致，由于目前中位随访时间仅20个月，且多数患者尚未完成辅助治疗，因此EFS数据的参考价值仍有限。

 

特别值得关注的是，Blakely研究提供了相对长期的随访数据（中位DFS 40.9个月）。结果显示MPR与DFS并无明确相关性，但ORR≥50%的患者在DFS和OS方面显示出显著优势。在术后治疗策略方面，各研究存在明显差异：NeoADAURA研究中82%-86%患者术后继续接受奥希替尼治疗；NEOS研究采用化疗联合奥希替尼维持3年的方案；NORA研究则术后患者均接受奥希替尼维持治疗。这些不同术后治疗策略对患者远期预后的影响仍待进一步验证。

 

 

多项临床研究一致证实，TKI新辅助治疗具有优良的安全性特征。最常见的不良反应为皮疹，且多数为1级轻度反应。需要特别指出的是，药物减量或停药主要发生在术后辅助治疗阶段。在安全性数据方面，NORA研究中未报告3级及以上不良事件；而在治疗周期更长的Blakely研究中，3-4级不良事件发生率为11%（包括呼吸困难、房颤、口炎及肺栓塞等），18.4%的患者需要调整剂量或停药。与化疗或者联合免疫的方案相比，TKI单药在围术期应用展现出明显的安全性和耐受性优势。但需要指出NeoADAURA研究中TKI联合化疗方案不仅未能显著提升病理缓解率，反而导致不良反应发生率明显增高（36%Vs 13%），化疗是否应当纳入新辅助治疗仍有讨论的空间。

 

 

现有研究数据显示，TKI新辅助治疗对手术难度的影响较为有限。绝大多数患者可以顺利接受手术治疗（89%-100%），尤其是NeoADAURA研究靶向和靶向+化疗两组患者手术率均超过90%，因毒副反应和肿瘤进展导致未手术的比例总体上低于几个免疫+化疗诱导的III期临床研究结果；各研究中肺叶切除比例维持在79%-94%之间，R0切除率均可达到90%及以上。在手术入路选择方面，NEOS研究报道微创手术占比达50%。虽然NeoADAURA研究尚未公布手术入路的具体数据，但微创手术比例这一指标能够一定程度从侧面反映新辅助治疗方案对手术条件的影响，期待研究者能公布更细节的内容。

 

 

第三代TKI药物凭借其口服给药的便利性、优异的安全性和耐受性，以及对EGFR阳性突变患者的靶向特异性，已成为当前临床治疗的热点药物。然而NeoADAURA研究中，化疗联合奥希替尼治疗组并未带来MPR/pCR的显著改善，病理缓解率（MPR）与患者生存获益之间的关系并不明确，联合化疗是否能为患者带来生存获益仍需更长时间的随访数据进行验证，从晚期肺癌患者中进行的FLAURA2研究对比TKI联合化疗与TKI单药治疗，化疗联合TKI带来了一定获益（ORR：83%Vs 76%；中位无进展生存时间25.5 vs.16.7单位：月），然而联合用药同样带来了更高的不良反应发生率（64%Vs 27%，3级及以上不良事件），治疗方案的选择同样需要考虑得与失的平衡。值得注意的是，不同研究采用的治疗周期存在差异：NEOS为术前6周，NORA和Blakely研究为术前8周，NeoADAURA则为9周以上，对应的MPR比例分别为10.7%、24%、16.7%和25%——正在开展的PURPOSE研究中，阿美替尼术前9周单药治疗的9例患者中，2例达到pCR（pCR率22.2%，其中1例为鳞癌），1例达到MPR（MPR率33.3%），这可能提示治疗周期与病理缓解率存在一定相关性。

 

当前新辅助治疗模式呈现多元化发展趋势。免疫联合化疗方案在多项临床研究中展现出优异结果，MPR比例超过40%，pCR比例接近20%。然而对于EGFR突变患者，免疫治疗的价值仍存在争议：AEGEAN研究（度伐利尤单抗）显示免疫治疗未能为EGFRmt患者带来EFS获益，而Keynote671研究（帕博利珠单抗）则提示可能的获益趋势（HR=0.24，95%CI：0.03-2.03），由于二者纳入的病例数较少，不排除偶然因素的影响，免疫治疗对于EGFRmt患者的治疗仍然有待探索。

 

现有的临床研究多采用“All-comer”的固定方案完成新辅助/辅助治疗，这为药物有效性的对比和分析提供了便利。然而在实际临床实践中，需要更多结合患者的肿瘤分期、分子特征和患者的功能状况等因素，发挥不同治疗方案的优势，制定更为精准的个体化治疗方案，并在治疗过程中密切监测疗效和药物不良反应，及时调整治疗策略，最终实现精准治疗，改善患者长期预后。