人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌临床占比约15%~20%[1]。近年来，针对HER2阳性乳腺癌的治疗药物（曲妥珠单抗、T-DM1、T-DXd等）在临床试验中取得良好疗效，已成为治疗这类患者的重要选择[2]。然而，真实世界中的患者特征更为多变，仍需进一步分析抗HER2药物的实际应用情况。近期，一项法国真实世界研究的分析包括了新型HER2 ADC在HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效与安全性，结果证实新型HER2 ADC在更复杂的HER2阳性人群中的疗效与临床试验一致，同时可进行长期随访以进一步验证其疗效和安全性[3]。
编者按：人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌临床占比约15%~20%[1]。近年来，针对HER2阳性乳腺癌的治疗药物（曲妥珠单抗、T-DM1、T-DXd等）在临床试验中取得良好疗效，已成为治疗这类患者的重要选择[2]。然而，真实世界中的患者特征更为多变，仍需进一步分析抗HER2药物的实际应用情况。近期，一项法国真实世界研究的分析包括了新型HER2 ADC在HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效与安全性，结果证实新型HER2 ADC在更复杂的HER2阳性人群中的疗效与临床试验一致，同时可进行长期随访以进一步验证其疗效和安全性[3]。
研究背景
转移性乳腺癌（mBC）仍是全球女性癌症相关死亡的首要原因，治疗策略亟待持续优化[4]。对于HER2过表达的患者群体，抗体偶联药物的问世已显著改善了治疗前景[2]；其中，T-DXd作为一种新型抗体偶联药物（ADC），通过DESTINY系列研究证明了其在HER2阳性mBC治疗中的有效性与安全性[5-7]。DESTINY-Breast01（DB-01）与DB-02试验证明了T-DXd在HER2阳性mBC三线治疗中的疗效[5，6]，推动T-DXd快速获批；随后，DB-03试验进一步证实，相较于T-DM1，T-DXd二线治疗的无进展生存（PFS）与总生存（OS）更优[7]。在安全性方面，T-DXd总体可控，血液学及胃肠道不良反应相对较少，需注意间质性肺病等[5-7]。
T-DXd等ADC药物在临床试验中治疗mBC的疗效良好，但在真实世界中的患者特征、治疗持续时间、后续治疗方案，以及OS和毒性等数据仍显匮乏[8-11]。为此，一项来自法国的研究分析了2020年9月至2023年9月期间，T-DXd在真实世界中治疗HER2阳性mBC的使用情况和治疗结局[3]。
研究方法
利用法国国家健康数据系统（SNDS），研究者筛选了2020年9月30日至2023年9月30日期间开始接受T-DXd治疗的mBC患者。随访数据截至2023年12月31日。依据HER2阳性患者的治疗线数，研究分为两组：一组为在三线接受T-DXd治疗的HER2阳性mBC患者（HER2+3L），另一组则为在二线接受T-DXd治疗的患者（HER2+2L）。在此基础上，研究者分析了患者特征，并通过Kaplan-Meier方法估计了总生存（OS）及住院发生率，以期为临床实践提供参考依据。
研究结果
基线特征
在2020年9月至2023年9月期间，使用T-DXd作为三线治疗方案的HER2阳性患者为2010例，而1260例HER2阳性患者则将其作为二线治疗选择。HER2阳性患者的中位年龄为59岁（四分位数间距：51-69岁）。在基线时，主要合并症包括心血管疾病（14.0%，n=459）、糖尿病（9.4%，n=307）以及呼吸系统疾病（7.2%，n=234）。
△HER2阳性mBC患者基线特征
对于HER2+3L人群，79.3%的患者既往接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，67.4%接受过曲妥珠单抗单药治疗，28.2%接受过HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，46.0%接受过口服化疗药物。
对于HER2+2L人群，87.0%的患者曾接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合治疗，41.4%接受过曲妥珠单抗单药治疗，仅有10.3%的患者使用过HER2靶向TKI治疗。
HER2阳性患者生存结局
对于HER2+3L患者人群，中位随访时间为17.0个月（四分位数间距：9.6-24.7个月），期间749例（占比37.3%）死亡；这部分患者的中位OS为30.2个月（95%CI 28.1-33.5个月），一年生存率达80.5%（95%CI 78.7%-82.3%）。
对于HER2+2L患者人群，中位随访时间为11.1个月（四分位数间距：6.6-15.3个月），期间209例（16.6%）死亡；这部分患者的中位OS暂时无法评估，一年生存率达85.6%（95%CI 83.4%-87.9%）。
△研究人群（HER2+3L、HER2+2L）的随访特征
△研究人群（A：HER2+3L，B：HER2+2L）的OS分析
至治疗停止时间
对于HER2+3L患者人群，中位至治疗停止时间（TTD）为10.8个月（95%CI 10.4-11.5个月）；对于HER2+2L患者人群，中位TTD为11.7个月（95%CI 11.0-12.9个月）。
至首次后续治疗时间
对于HER2+3L人群，中位至首次后续治疗时间（TFST）为12.4个月（95%CI 11.9～13.1个月），在转换治疗方案中，58.8%的患者转为单药曲妥珠单抗治疗（n=594/1011），18.9%的患者转为口服化疗药物（n=191/1011）。
对于HER2+2L人群，中位TFST延长至14.6个月（95%CI 13.8～16.4个月），以曲妥珠单抗单药治疗作为后续治疗的主要方案（45.4%，n=189/416）。
风险因素
多变量Cox回归显示，年龄增长、既往治疗线数、消化道转移或脑转移、近期诊断为乳腺癌和转移性疾病，以及存在其他合并症与死亡风险增加相关。社会经济劣势与治疗有效性和安全性结局无关。相反，基线合并症的存在及脑转移的存在是心血管、呼吸系统、胃病、血液学和脑部疾病以及疼痛或疲劳住院的主要危险因素。在HER2阳性人群中，心脏疾病、呼吸疾病、消化道疾病、血液疾病和脑部疾病的住院发生率分别为4.6/100人年、7.7/100人年、10.8/100人年、5.8/100人年和2.4/100人年。
△HER2阳性mBC人群相关住院发生率
研究讨论
本研究纳入了3000余名HER2阳性患者，并进行了3年的回顾性分析，旨在深入了解法国mBC患者在真实世界背景下使用T-DXd的情况。该研究基于真实世界的数据，凸显了患者特征的多样性，这与临床试验中严格控制的条件具有一定差异。
这项研究中接受T-DXd治疗的HER2阳性患者队列相较于随机临床试验（RCT）的患者年龄更大（59岁vs 54岁）。此外，这项研究中13.8%的患者伴有心血管合并症，这也与RCT中排除活动性心血管疾病患者形成差异。值得注意的是，基线时脑转移在该研究HER2+3L/2L患者中占比高达1/3，而RCT报告的脑转移发生率较低（分别为18%和16%），这可能是因为RCT通常不包括有症状的脑转移患者。
研究结论
这项真实世界研究评估了法国HER2阳性mBC患者使用新型HER2 ADC治疗的情况，结果发现，相较于RCT研究，真实世界中接受新型HER2 ADC治疗的患者通常年龄较大，合并症更多，脑转移更常见。未来，需要在更长的随访时间内进一步验证其疗效和安全性。
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