凭借独特的作用机制和强大杀伤力，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）已成为乳腺癌等多种实体瘤和血液系统癌症不可或缺的治疗手段，而决定ADC杀伤力的核心组分无疑是载荷（Payload）。不同载荷在作用机制和杀伤力上差别显著，而选用强效且具有多重杀伤机制的新型载荷，也成为德曲妥珠单抗（T-DXd）等新一代ADC药物大获成功的关键原因。本文就将盘点已获批ADC及部分进入III期临床研究ADC使用的载荷特点，并对一些潜在的创新载荷进行介绍，从中一窥ADC的载荷发展趋势。
编者按：凭借独特的作用机制和强大杀伤力，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates，ADC）已成为乳腺癌等多种实体瘤和血液系统癌症不可或缺的治疗手段，而决定ADC杀伤力的核心组分无疑是载荷（Payload）。不同载荷在作用机制和杀伤力上差别显著，而选用强效且具有多重杀伤机制的新型载荷，也成为德曲妥珠单抗（T-DXd）等新一代ADC药物大获成功的关键原因。本文就将盘点已获批ADC及部分进入III期临床研究ADC使用的载荷特点，并对一些潜在的创新载荷进行介绍，从中一窥ADC的载荷发展趋势。
凭借ADC独特的生物分布和代谢特性，载荷可被精准递送至癌细胞，并在被癌细胞内吞后发挥致死作用。尽管研究显示，静脉注射后仅约2%的ADCs能有效抵达肿瘤靶点[1]，但载荷在如此的低浓度下仍能保持显著疗效，凸显了它们的强大效能。此外，理想的ADC载荷还需具备优异的生理稳定性，具体要求包括低分子量、高水溶性等，且即使在ADCs降解为载荷-连接子复合物后，载荷也需要具有抵抗溶酶体内酸性环境的能力。
目前已获批ADC使用的载荷主要有5类，即：拓扑异构酶I（TOP1）抑制剂、微管抑制剂、DNA损伤剂、光敏剂及细菌毒素，其中TOP1抑制剂以DXd和SN-38为代表，微管抑制剂载荷为奥瑞他汀类（Auristatins）衍生物（如MMAE、MMAF）和美登素类（Maytansinoids）衍生物，DNA损伤剂包括卡奇霉素（Calicheamicin）衍生物和吡咯并苯二氮卓（PBD）类分子，光敏剂及细菌毒素也各有1种；而在研ADC选用的载荷类型不仅基本覆盖了上述各种载荷，还在进行深入拓展和延伸，如TOP1抑制剂中的DXd及其衍生物，就被超过四成（45.8%）处在III期临床研究阶段的ADC选为载荷，堪称引领潮流。其它在探索中的载荷还有微管抑制剂类载荷SC209类分子，DNA损伤剂seco-DUBA类分子等，以下就将逐个进行盘点。
TOP1抑制剂
TOP1抑制剂类载荷主要通过干扰DNA复制与转录过程诱导癌细胞凋亡，虽然在细胞毒性强度上略低于DNA损伤剂，但通过精巧的连接子设计，它们能够实现药物抗体比（DAR）和稳定性的提高，从而有效增强旁观者效应，是目前非常有前景的ADC载荷。
代表性的TOP1抑制剂类载荷是SN-38和DXd，前者是伊立替康的活性代谢产物，抗肿瘤活性比伊立替康本身高出1000倍，已获批治疗乳腺癌的戈沙妥珠单抗就使用了SN-38作为载荷。DXd则是依喜替康（exatecan）的衍生物，其抗肿瘤活性是SN-38的10倍以上，还兼具良好的水溶性、短半衰期及具有旁观者效应等优势。
对HER2低表达和HER2阳性乳腺癌患者中均有良好疗效的德曲妥珠单抗（T-DXd），就采用DXd作为载荷，还在创新GGFG四肽连接子的助力下，使药物抗体比（DAR）高达7.8，且DXd载荷不仅可在被内吞后诱导癌细胞凋亡，还可通过显著的旁观者效应杀伤其它癌细胞。
来自III期临床研究的高质量循证医学证据，充分显示了使用强力载荷的T-DXd疗效显著。
如在DESTINY-Breast 03研究中，用于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd治疗组患者的中位无进展生存期（mPFS，由盲态独立中心审查评估）长达28.8个月，显著优于T-DM1对照组的6.8个月（HR 0.33;95%CI:0.26-0.43;P<0.0001）[2]，且T-DXd组的36个月总生存（OS）率为67.6%，也高于T-DM1组的55.7%（HR 0.73;95%CI:0.56-0.94）[3]，上述杰出的疗效数据使T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。
面向HER2低表达晚期乳腺癌的DESTINY-Breast 04研究也显示，T-DXd治疗可较标准化疗显著延长患者的mPFS和mOS。而DESTINY-Breast系列研究仍在不断延伸和拓展，T-DXd后续还有继续变革乳腺癌治疗格局的强大潜力。
T-DXd的成功，使DXd及其衍生物成为后续在研ADC高频选用的载荷之一，有至少4种处在III期研究阶段的ADC选用了DXd；新近在我国获批肺癌适应证的瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）则使用了DXd衍生物载荷SHR9265，通过引入环丙基结构增强膜渗透性和细胞毒性。其它被获批或在研ADC使用的TOP1抑制剂类载荷，还有adizutecan（ABBV-400）和KL610023（芦康沙妥珠单抗）等。
微管抑制剂
微管作为癌细胞骨架的关键构件，在癌细胞的快速增殖中扮演着不可或缺的角色；现有ADC使用的微管抑制剂载荷，主要是奥瑞他汀类和美登素类药物。
奥瑞他汀类药物中的MMAE和MMAF是目前广泛应用的ADC载荷之一，它们通过靶向微管蛋白的秋水仙碱结合位点，有效抑制微管的聚合过程或促进其解聚，从而扰乱微管动态平衡，最终导致癌细胞周期停滞并诱导癌细胞凋亡。二者的区别在于MMAE膜渗透性高，可产生显著旁观者效应（bystander effect），而MMAF亲水性更强且不易聚集，全身毒性相对较低。
选用奥瑞他汀类作为载荷的已上市ADC，包括使用MMAE的维布妥昔单抗、维泊妥珠单抗、维恩妥尤单抗、维替索妥尤单抗（tisotumab vedotin，国内上市申请已获受理），以及使用MMAF的玛贝兰妥单抗（belantamab mafodotin，国内上市申请已获受理），正在进行III期研究的ADC则有zilovertamab vedotin、FS-1502等。
美登素类药物主要通过结合微管蛋白的末端，抑制微管的动态变化，从而使癌细胞停滞在G2/M期，诱导癌细胞凋亡，DM1和DM4（ravtansine）是这类载荷的典型代表，使用美登素类载荷的已上市ADC主要有恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和索米妥昔单抗（以DM4为载荷），正在进行III期研究的ADC则有tusamitamab ravtansine（以DM4为载荷）等。
DNA损伤剂
DNA损伤剂通过抑制DNA合成或直接破坏DNA结构（例如诱导双链断裂、烷基化或交联）来有效杀伤癌细胞。相较于微管抑制剂，使用DNA损伤剂作为载荷的ADC通常展现出更强的细胞杀伤能力（在相等承载剂量下），还能有效靶向抗原表达水平较低的癌细胞，从而提高治疗精准度。常用的DNA损伤剂类载荷包括卡奇霉素、PBD和DUBA等：
1）卡奇霉素，属天然烯二炔类抗生素，通过结合DNA小沟（minor groove）导致DNA双链断裂，诱导癌细胞凋亡，使用它的获批ADC为gemtuzumab ozogamicin和奥加伊妥珠单抗。
2）PBD，同样可紧密结合DNA双螺旋的小沟，但后续诱导癌细胞凋亡的机制是形成链间交联（interstrand cross-links），进而抑制转录因子结合，且交联不扭曲DNA结构，有助于规避DNA修复机制，增强杀伤力；此外，使用PBD作为载荷的ADC半衰期较短，可减少脱靶毒性，但由于存在其它众多挑战[4]，获批ADC中仅有替朗妥昔单抗使用PBD作为载荷。
3）DUBA，全称为Duobamycin hydroxybenzamide-azaindole，属高效DNA损伤剂，ADC则大多使用其前药seco-DUBA作为载荷，以使其可修饰的羟基高效地与单克隆抗体偶联，处在III期研究的trastuzumab duocarmazine就使用seco-DUBA作为载荷。
细菌毒素
由病原体代谢产生的细菌毒素也可用于杀伤宿主细胞，如机会致病菌铜绿假单胞菌产生的PEA毒素，即被认为是其最强的毒素，可通过抑制蛋白质合成诱导宿主细胞凋亡，已获批治疗毛细胞白血病（HCL）的moxetumomab pasudotox即使用了PEA的截短形态载荷PE38。
光敏剂
光敏剂（Photosensitizers）是光动力疗法（PDT）的关键组成部分，可被光照激活后产生单线态氧杀伤癌细胞，但癌细胞内部的低氧环境及光线穿透深度有限等因素往往会限制PDT疗效，一般需使用波长在650–1100纳米、深层穿透能力好且对组织损伤小的红光和近红外（NIR）光将光敏剂载荷激活，如在日本获批上市的cetuximab sarotalocan即使用NIR光敏剂IRDye®700DX作为载荷，用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）[5]。
潜在创新载荷
免疫刺激性小分子：ADC也可将免疫刺激性小分子精准递送至肿瘤微环境局部释放，从而在激活抗肿瘤免疫应答的同时显著降低全身毒性，目前研究的载荷主要是Toll样受体7/8/9（TLR7/8/9）激动剂和STING激动剂，其中以STING激动剂为载荷的XMT-2056[6]已进入I期临床研究，并获得FDA授予的胃癌治疗孤儿药资格。
RNA抑制剂：RNA抑制剂可有效清除处于分裂期和休眠期的癌细胞，有望克服药物耐药性和由休眠癌细胞导致的肿瘤复发。适合作为ADC载荷的RNA抑制剂包括RNA聚合酶II抑制剂和RNA剪接抑制剂，使用RNA聚合酶II抑制剂鹅膏毒素（Amatoxins）作为载荷的HDP-101（靶向BCMA）已进入II期研究。
其他新型载荷：已被在研ADC使用的载荷还包括Bcl-xL抑制剂（减少全身血小板毒性）、蛋白酶体抑制剂（如Carmaphycin等）、NAMPT抑制剂等，它们的作用机制各有不同，普遍具有较高的细胞毒性，以ADC作为给药载体可提升治疗精准度、改善安全性。
总结与展望
现阶段已获批及在研ADC的载荷均为细胞毒性载荷，虽然杀伤机制各不相同，但普遍需具备高细胞毒性（IC50<1 nM）、低免疫原性、良好血浆稳定性等特点，而综合临床研究成果及在研ADC的设计研发趋向，以DXd为代表的TOP1抑制剂类载荷正迅猛发展，如T-DXd就在DXd载荷及其它药物设计优化的共同助力下，疗效较使用微管抑制剂载荷的已有ADC明显提升，不仅在乳腺癌治疗中成果显著，T-DXd还有望在不同实体瘤中拓展应用范围，已成为新一代ADC的领跑者。而在未来，高效、低毒且能够克服耐药性的各种新型载荷，有望凭借独特优势引领下一代ADC的发展，将癌症治疗推向更加精准、高效和个性化的新纪元。
参考文献
[1]Fu Z，Li S，Han S，Shi C，Zhang Y.Antibody drug conjugate:the"biological missile"for targeted cancer therapy.Signal Transduct Target Ther.2022;7(1):93.Published 2022 Mar 22.doi:10.1038/s41392-022-00947-7
[2]Hurvitz SA，Hegg R，Chung WP，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
[3]Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30(8):2208-2215.doi:10.1038/s41591-024-03021-7
[4]Wang R，Hu B，Pan Z，et al.Antibody-Drug Conjugates(ADCs):current and future biopharmaceuticals.J Hematol Oncol.2025;18(1):51.Published 2025 Apr 30.doi:10.1186/s13045-025-01704-3
[5]Okamoto I.Photoimmunotherapy for head and neck cancer:A systematic review.Auris Nasus Larynx.2025;52(2):186-194.doi:10.1016/j.anl.2025.01.005
[6]Bukhalid RA，Duvall JR，Lancaster K，et al.XMT-2056，a HER2-Directed STING Agonist Antibody-Drug Conjugate，Induces Innate Antitumor Immune Responses by Acting on Cancer Cells and Tumor-Resident Immune Cells.Clin Cancer Res.2025;31(9):1766-1782.doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2449
材料编码：CN-20250811-00002
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