编者按：人类表皮生长因子受体2（HER2）的准确识别，对于乳腺癌患者治疗方案的制定具有重要价值。近期一项研究结果表明^[1]，基于人工智能的机器学习模型能够预测乳腺癌患者的HER2状态；并且多变量逻辑回归分析显示，年龄≤40岁、肿瘤多发、高肿瘤级别、高级别DCIS、N3期和ER阴性（P<0.05）与HER2阳性独立相关。研究分析的XGBoost ML模型的准确率较高（95%），并且对于外部队列同样具有较高灵敏度（90.5%）。未来，需要使用更大的数据集进行进一步研究以验证这些发现。

 

 

HER2基因是一种原癌基因，位于17号染色体q12-21.32，负责细胞增殖、分化和修复^[2]。HER2蛋白在多种类型的癌症中均有过表达，18%~30%的原发性乳腺癌患者存在HER2过表达，且与未接受辅助治疗患者的局部复发迅速、预后不良、无病生存期和总生存（OS）较短相关^[3]。

 

准确的HER2状态评估对于筛选出可从HER2靶向治疗获益的乳腺癌患者至关重要^[4]。根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）指南，两种获批的HER2检测方法是：免疫组织化学法（IHC，用于检测HER2蛋白过表达）和原位杂交法（ISH，用于识别基因拷贝数增加）^[5]。随着研究进展，HER2+状态的定义已发生多次变化。基于IHC，美国食品药品监督管理局（FDA）最初将HER2+状态定义为>10%的侵袭性乳腺癌细胞出现均匀强烈染色^[6]；为了限制假阳性结果，ASCO/CAP小组于2007年将该截止值更改为>30%^[7]。新版指南恢复了10%的截止值，以最大限度地增加适合靶向治疗的患者，并最大限度地减少假阴性结果^[8，9]。ISH中HER2阳性定义最初由FDA确定为HER2/染色体计数探针17比值≥2.0，无论HER2平均拷贝数是多少。2007年和2013年，ASCO/CAP小组进一步扩展为HER2基因平均拷贝数/细胞≥6，无论HER2/CEP17比值如何^[7，8]。

 

开发准确可靠的机器学习模型可以更好地识别HER2阳性乳腺癌患者，尤其是HER2状态不明确的患者，有助于及时启动治疗^[1]。这项研究旨在确定可预测HER2阳性乳腺癌患者的临床病理特征，同时也分析了新模型在预测乳腺癌HER2状态方面的准确程度。

 

 

本研究回顾性分析了2018年9月至2022年1月期间报告的3324例浸润性乳腺癌病例。病例的诊断和肿瘤分级均通过镜检确认，并遵循相关指南。病理分期通过检查标本确定，采用AJCC第八版TNM分类^[10]。在入选病例中，90例（占3324例患者的2.7%）接受了新辅助化疗。

 

通过回顾患者基线时的放射学检查结果，并将其与化疗后乳房切除术瘤床和淋巴结状态进行比较，评估了患者的初始肿瘤大小和淋巴结状态。ER、PR、HER2和SISH相关数据已根据指南进行审查和报告。ER阳性率为1%-10%的浸润性癌症被报告为ER低阳性。根据IHC观察到的阳性率，PR状态分为两组：1%-20%和超过20%。

 

研究采用监督分类机器学习模型来预测检索到的病例数据集中的HER2状态。该分类模型是一种监督学习算法，旨在根据训练过程中学习到的模式和关系来预测给定输入的类别。研究最初测试了文献中常用的几种机器学习模型的准确性[11]，即：随机森林模型、XGBoost和决策树模型。使用包含3324个病例的数据集来训练模型，并将其分为80%的训练集和20%的测试集。训练数据集是构建和验证预测模型的基础，而测试数据集则用于评估模型的准确性和精确度。

 

 

本研究共纳入3324例临床病理资料完整的患者。平均年龄为53.44±13.40岁，年龄范围为24-90岁。另取100例病例作为验证集。根据免疫组化和SISH染色对HER2阳性病例的定义标准，训练集中942例（28.3%）为阳性，验证集中42例（42%）为阳性。

 

△镜检结果及免疫组化/SISH染色结果的典型示例

 

肿瘤部位分布显示，51.9%（1725例）的病例位于左侧。组织学诊断方面，大多数（2710例，81.5%）被归类为浸润性乳腺癌，无特殊类型。其中69.8%（2316例）的病例为2级。相当一部分患者（68.3%，2143例）为单发肿瘤。60.4%的患者被确诊为导管原位癌（DCIS），且级别分布存在差异：大多数（1374例，59.2%）为中级，其次是高级（535例，23.1%），而低级别DCIS有412例（17.8%）。

 

淋巴结分期以N0期为主（1599例，48.1%），其次为N1期（1060例，31.9%）、N2期（397例，11.9%）和N3期（268例，8.1%）。肿瘤分期分布多样，以T2期为主（1639例，49.3%），其次为T1期（1294例，39%）、T3期（318例，9.6%）、T4期（56例，1.7%），T0期17例，占0.5%。

 

淋巴血管栓塞见于1479例，占51%。远处转移方面，大多数患者（2099例，63.4%）未见远处扩散征象。激素受体状态显示，大部分患者ER阳性（2652例，80.4%）和PR阳性（2384例，72.4%）。大多数病例可见轻度间质淋巴细胞浸润（1984例，57.1%）。

 

 

HER2阳性与一系列可识别的临床病理特征显著相关：年龄<40岁、浸润性肿瘤级别较高、存在多个肿瘤病灶、肿瘤主要成分为DCIS且包含高级DCIS成分的患者，HER2阳性的可能性显著升高（P<0.001）。

 

△乳腺癌患者临床病理特征与HER2状态之间的复杂关系

 

肿瘤分期较高（T3和T4）、初诊时仅有淋巴结转移（T0）以及淋巴结转移数量增多，与HER2阳性状态呈显著相关性（P<0.001）。此外，转移性疾病和瘤栓的存在也与HER2阳性相关（P<0.001）。

 

免疫浸润程度与HER2阳性乳腺癌之间存在显著关联。与免疫浸润程度较低（TIL<10%）的患者相比，中度或重度免疫浸润患者更容易罹患HER2阳性乳腺癌（P<0.001）。

 

ER的表达是HER2状态的另一个重要决定因素，ER阴性或弱阳性状态与HER2阳性显著相关（P<0.001）。同样，PR的状态也起着关键作用，肿瘤细胞中PR阳性＜20%与HER2阳性显著相关（P<0.001）。

 

 

Logistic回归分析确定了几种与HER2阳性风险增加独立相关的侵袭性肿瘤特征。这些特征包括年龄≤40岁（P=0.04）、肿瘤分级较高（3级）（显著P值为0.006）、DCIS分级较高（P<0.001）、乳腺内存在多个病灶（P<0.001）以及N3分期（P<0.001）。

 

△HER2阳性乳腺癌危险因素的Logistic回归分析

 

初始数据集包含3324例乳腺癌病例，用于模型训练，其中80%用于训练集，20%用于测试集。训练数据集在建立和验证预测模型中起着至关重要的作用，而测试数据集则用于评估模型的准确度和精确度。在测试的三个模型中，XGBoost准确度最高（94.5%）。

 

△3个机器学习模型的准确性和性能分析

 

简单来说，XGBoost模型中的变量重要性是指衡量每个输入特征（变量）在预测模型结果中的重要性或显著性。它有助于我们了解每个特征对模型整体预测能力的贡献程度。这种评估有助于辨别哪些特征对预测值的影响最大，例如HER2状态。

 

△XGBoost中预测乳腺癌患者HER2状态的因素重要性分析

 

DCIS的存在、DCIS成分（主要成分vs.次要成分）的百分比、DCIS分级、肿瘤多发以及ER状态是预测HER2状态的四大重要变量。对于该数据集，受试者工作特征曲线下面积（AUC）得分为0.95。

 

△AUC曲线显示所选XGBoost模型的性能优异

 

 

研究者将100例乳腺癌样本的HER2盲测集引入机器学习模型，以预测其HER2状态。除HER2蛋白数据外，其余临床病理数据均用于模型。预测结果为：真阳性结果（42例HER2阳性病例中38例），真阴性结果（58例HER2阴性病例中49例）。随后计算灵敏度，结果显示灵敏度为90.48%（95%CI 80.5%-95.8%），特异度为84.4%（95%CI 72.66%-92.4%）。

 

 

研究者使用5例乳腺癌病例数据集评估了机器学习模型的实际效果。这些病例根据IHC分类明确HER2状态，其中2例为阳性，3例为阴性。模型预测结果与IHC结果非常吻合，证明了其准确性和可靠性。

 

 

总体而言，这项研究结果强调了机器学习方法作为预测HER2状态的潜力，尤其是在HER2状态未知或盲测的情况下。高灵敏度和特异性是该模型在临床实践中有效性的有力指标，有望促进治疗决策并优化患者管理。值得注意的是，外部验证队列增强了研究结果的可靠性，并提高了结果的普遍性。

 

未来需要开展更大规模的队列研究，并纳入Oncotype DX检测数据，以验证和改进该模型在准确预测HER2状态方面的表现。

 

参考文献：

 

1.Mohamed G，Hamdy O，Alkallas A，et al.Role of artificial intelligence–based machine learning model in predicting HER2/neu gene status in breast cancer[J].Pathology-Research and Practice，2025，270:155927.

 

2.Moasser M M.The oncogene HER2:its signaling and transforming functions and its role in human cancer pathogenesis[J].Oncogene，2007，26(45):6469-6487.

 

3.Slamon D J，Godolphin W，Jones L A，et al.Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer[J].Science，1989，244(4905):707-712.

 

4.Ross J S，Slodkowska E A，Symmans W F，et al.The HER-2 receptor and breast cancer:ten years of targeted anti–HER-2 therapy and personalized medicine[J].The oncologist，2009，14(4):320-368.

 

5.Gordian-Arroyo A M，Zynger D L，Tozbikian G H.Impact of the 2018 ASCO/CAP HER2 guideline focused update[J].American Journal of Clinical Pathology，2019，152(1):17-26.

 

6.Ahn S，Woo J W，Lee K，et al.HER2 status in breast cancer:changes in guidelines and complicating factors for interpretation[J].Journal of pathology and translational medicine，2020，54(1):34-44.

 

7.Wolff A C，Hammond M E H，Schwartz J N，et al.American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer[J].Journal of clinical oncology，2006，25(1):118-145.

 

8.Wolff A C，Hammond M E H，Hicks D G，et al.Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update[J].Journal of clinical oncology，2013，31(31):3997-4013.

 

9.Wolff AC，Hammond MEH，Allison KH，et al.Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer:American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update.J Clin Oncol.2018;36(20):2105-2122.

 

10.Giuliano A E，Connolly J L，Edge S B，et al.Breast cancer—major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual[J].CA:a cancer journal for clinicians，2017，67(4):290-303.

 

11.Tarwidi D，Pudjaprasetya S R，Adytia D，et al.An optimized XGBoost-based machine learning method for predicting wave run-up on a sloping beach[J].MethodsX，2023，10:102119.