2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2025）于10月17日至21日在德国柏林召开，作为肿瘤学界的年度盛典，众多肿瘤领域前沿临床科研成果在大会公布，并吸引全球知名专家教授进行研讨，共同促进临床肿瘤学的发展与进步。卵巢透明细胞癌（OCCC）作为妇科恶性肿瘤中死亡率最高的亚型之一，因其对铂类化疗的先天耐药及高复发，传统化疗疗效有限，二线治疗客观缓解率6%-8%，成为临床治疗的难点。近年来，抗体药物偶联物（ADC）凭借其“精准靶向、高效低毒”的特性，为OCCC治疗带来新的希望。
2025年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2025）于10月17日至21日在德国柏林召开，作为肿瘤学界的年度盛典，众多肿瘤领域前沿临床科研成果在大会公布，并吸引全球知名专家教授进行研讨，共同促进临床肿瘤学的发展与进步。卵巢透明细胞癌（OCCC）作为妇科恶性肿瘤中死亡率最高的亚型之一，因其对铂类化疗的先天耐药及高复发，传统化疗疗效有限，二线治疗客观缓解率6%-8%，成为临床治疗的难点。近年来，抗体药物偶联物（ADC）凭借其“精准靶向、高效低毒”的特性，为OCCC治疗带来新的希望。
本届大会上，ADC药物在卵巢癌精准治疗领域探索进展迎来重要突破，来自中山大学孙逸仙纪念医院李晶教授团队发布的DAB-OCCC研究备受关注，是本年度ESMO大会唯一一项针对复发性卵巢透明细胞癌的药物治疗研究。该研究探索了国创ADC药物维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗与贝伐珠单抗，在HER2阳性复发性OCCC患者中的疗效与安全性。《肿瘤瞭望》特邀李晶教授深入解读该研究进展，并邀请重庆大学附属肿瘤医院周琦教授进行专业点评，以期为临床实践提供更多循证参考。
《肿瘤瞭望》：首先请您结合临床实践经验及相关研究进展，谈谈复发性卵巢透明细胞癌（OCCC）发生情况、有何治疗策略？其精准诊疗策略探索有何突破性进展？
李晶教授：卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种独特的上皮性卵巢癌亚型，其发病率在不同国家地区存在差异。在亚洲人群发病率高，约占上皮性卵巢癌的1/5-1/3特别是日本人群中较为常见。与高级别浆液性癌（HGSC）不同，OCCC通常不伴有TP53基因突变，因此对铂类药物具有先天性的不敏感性，甚至存在耐药性。即便患者为铂敏感复发，再次使用铂类药物药物疗效不佳。目前，对于复发性OCCC，尤其是铂耐药复发的患者，临床上缺乏有效的治疗手段，国际指南推荐二线及以上化疗方案的客观缓解率（ORR）不足10%，治疗极为棘手。
我们研究发现HER2在OCCC中的表达率较高，约45%的病例存在HER2过表达，这与患者的不良预后相关。抗体药物偶联物（ADC）如维迪西妥单抗，凭借其“精准靶向”的特点，在HER2表达的肿瘤中显示出良好的疗效，为OCCC的治疗提供了新的方向。
《肿瘤瞭望》：在2025年ESMO年会上，您的团队一项DAB-OCCC研究结果入选，该研究旨在探索“靶向HER2 ADC药物维迪西妥单抗联合卡度尼利单抗（AK104）及贝伐珠单抗”治疗HER2阳性复发性OCCC的疗效。请您解读下该项研究的研究背景及主要研究成果？
李晶教授：该临床研究的背景主要包括两个显著特点。首先，人群本身具有难治性。我们针对的是复发性透明细胞癌中最难治的铂耐药性复发人群，即在含铂方案治疗结束后半年内进展的患者。这部分患者在指南中缺乏有效的治疗方案，传统二线化疗的客观缓解率不到8%，意味着绝大多数患者肿瘤无法缩小、持续进展，临床存在巨大的未满足需求。卵巢透明细胞癌是中国相对高发的瘤种，作为中国妇科肿瘤医生，我们有义务在此领域寻求突破。第二，更精准。我们选择了HER2表达阳性的患者。在卵巢透明细胞癌中，约45%的患者存在HER2阳性过表达。妇科肿瘤中HER2阳性的定义与乳腺癌不同，我们采用免疫组化法（IHC）并以胃癌标准判读，只要IHC表达≥1+即定义为阳性。既往研究已表明，HER2阳性妇科肿瘤患者，使用靶向HER2的ADC药物疗效显著。
图1.患者基线特征
研究主要成果主要包括如下两方面：一方面，我们采用的DAB三联方案（维迪西妥单抗、卡度尼利单抗、贝伐珠单抗）在研究的第一个阶段尚未完成时，在13例可评估患者中就已观察到足够数量的客观缓解，提前达到了预设的有效性终点，这令所有参研单位和研究者感到意外和欣喜。另一方面，第一例患者入组至今，用药时间已近一年，表明该方案具有良好的耐受性。因此，DAB方案的有效性被提前证实，其安全性也非常确定，值得在三期临床研究中进一步验证。
《肿瘤瞭望》：该研究采用“靶向HER2 ADC+双特异性抗体+抗血管生成药物”的三联方案，ORR达69.2%，DCR为92.3%，远高于历史数据。请您结合疾病特点及药物协同机制，评价这一疗效结果，并阐述维迪西妥单抗如何与免疫及抗血管药物协同实现“多重打击”？
李晶教授：这是一个非常关键的问题，直接涉及到我们设计DAB方案的核心理念。该方案包括抗HER2的ADC药物维迪西妥单抗、免疫治疗的双特异性抗体卡度尼利单抗（AK104）以及抗血管生成的贝伐珠单抗。这三个药物形成了一个稳定的"三角形结构"，通过协同作用增强免疫治疗效果。
图2.有效性评估
协同增效的"三重打击"机制
首先，核心药物维迪西妥单抗（RC48）作为靶向HER2的ADC，能够被HER2阳性肿瘤细胞内化，进而释放抗微管蛋白的细胞毒性药物，导致肿瘤细胞死亡。值得一提的是，该药还可通过“旁观者效应”导致对周围肿瘤细胞的进一步杀伤。更重要的是，维迪西妥单抗的抗体结构及其引发的旁观者效应，能够诱导CD8阳性的效应T细胞、巨噬细胞和NK细胞聚集到肿瘤细胞周围，形成对肿瘤的二次打击和杀伤。
其次，卡度尼利单抗（AK104）作为同时靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，通过调节免疫微环境，解除T细胞的抑制状态，调动更多的CD8阳性T细胞、NK细胞和巨噬细胞，从而增强免疫治疗的疗效，这是对肿瘤细胞的第二重打击。
第三，卵巢透明细胞癌本身是VEGF通路高度活化的肿瘤，抗血管生成药物贝伐珠单抗可以使肿瘤异常的血管网络正常化，这既可能削弱肿瘤细胞的能量供应，也有助于促进效应免疫细胞在肿瘤部位的聚集和浸润。
三个药物联合实现了“靶向+免疫+抗血管”的协同机制，产生1+1+1＞3的作用，能够更彻底地杀灭肿瘤细胞。
药物设计的独特优势
维迪西妥单抗的药物抗体偶联比（DAR值）为1:4，这一较优比例在保证杀伤效果的同时，避免对效应免疫细胞造成"误伤"，保障了免疫杀伤作用的持久性。这也部分解释了为何DCR能达到92.3%，大多数患者能够长期带瘤生存。许多患者在治疗期间保持良好生活质量，甚至可以回归正常生活，这既得益于维迪西妥单抗独特的靶向性与DAR值设计，也离不开贝伐珠单抗对卵巢透明细胞癌免疫微环境的调节作用。
《肿瘤瞭望》：在过去二十余年中，HER2靶向治疗已在HER2阳性乳腺癌中成功应用并证实疗效，且越来越多证据提示其在妇科肿瘤领域同样具有重要应用价值。既往临床实践与研究证实，HER2靶向治疗对HER2高表达（ICH 2+/3+）患者的获益显著，本研究也纳入了HER2低表达（IHC 1+）患者，请您结合亚组数据，分析不同基线特征患者的疗效差异，并探讨其对未来精准筛选优势人群的启示？
李晶教授：我们这项临床研究中，对患者HER2表达的要求是免疫组化法（采用胃癌标准判读）≥1+，这是目前妇科肿瘤领域对HER2阳性判读标准。
HER2低表达同样获益
虽然本研究未入组HER2 IHC 3+的患者，但我们发现，无论是HER2表达IHC 1+还是IHC 2+的患者，在接受DAB三联方案治疗后都取得了良好疗效。这提示即使是HER2低表达（IHC 1+）的OCCC患者，只要联合方案合理，同样能获益。
突破铂耐药困境
考虑到OCCC相对罕见，本研究入组标准未过于严格限制。入组人群中相当一部分患者不仅是铂耐药，还有铂难治（铂抵抗），即在含铂方案治疗期间或治疗结束后3个月内就出现疾病进展，这类患者既往治疗非常棘手。但这些患者使用DAB方案后同样能达到持久且良好的疗效，并且我们未观察到3个月内复发与3-6个月内复发患者在疗效上存在明显差异。
广义HER2治疗时代已然到来
HER2低表达OCCC患者仍可获益，这一现象提示我们可能已进入"广义HER2治疗"阶段。只要HER2表达符合阳性标准（IHC≥1+），针对耐药的OCCC使用DAB方案均具临床获益趋势。这也解决了真实世界中的关键问题，OCCC中HER2 IHC 3+的患者比例不足5%，绝大多数是IHC 1+和IHC 2+，且以IHC 1+为主。DAB研究中近一半患者HER2表达IHC仅1+，因此更贴近临床实践，为真实世界中的OCCC患者提供了解决方案。下一步，我们可能在OCCC中借鉴乳腺癌的定义，在细分人群上寻求突破，进一步探索DAB方案在HER2低表达（IHC 1+）患者中的疗效。
《肿瘤瞭望》：联合方案的安全性数据显示不良事件可控，仅少数患者需剂量调整。维迪西妥单抗在与免疫及抗血管药物联用时，是否表现出独特的安全性特征？不同亚组患者的治疗持续时间及耐受性有何差异？是否有停药情况？
李晶教授：安全性数据显示，所有入组患者中未观察到4级及以上不良反应（AE），也没有患者因DAB联合方案的AE导致停药。即使出现3级AE，通过剂量调整也能得到控制。
整体安全性优势
从治疗持续时间（DoT）来看，所有患者的用药时间都很长，这在此前的化疗时代是不可想象的。传统用于OCCC的细胞毒性药物（如吉西他滨、伊立替康、紫杉醇、铂类药物），很少有患者能持续使用超过半年，这些药物对患者骨髓功能的抑制给临床实践带来巨大挑战。而DAB三联方案尽管是三个药物联合，患者的治疗持续时间却显著长于传统化疗。
表1.治疗相关不良反应发生情况
缩写说明：ORR：客观缓解率；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；TTR：缓解时间；DCR：疾病控制率；DOR：缓解持续时间；TRAE：治疗相关不良事件
ADC药物精准靶向安全性优势
在这三个药物中，真正具有细胞毒性的主要是靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗，但因其能够定点杀伤肿瘤细胞，而对正常组织影响较小；加之其所携带的细胞毒性药物（微管蛋白抑制剂）的效力远高于普通紫杉醇，这种“精准靶向，高效低毒”的优势，极大提高了DAB三联方案的安全性。既往在消化系统肿瘤的研究中亦发现，相较于传统紫杉醇，使用维迪西妥单抗后发生的神经毒性和血液学毒性显著降低。所以，这得益于药物制备工艺的进步和新型药物的研发，使得患者能够获得长期治疗。
广泛人群的耐受性
在不同亚组中，无论是铂耐药还是铂抵抗患者，AE发生率无显著差异。部分接受三线治疗、骨髓储备和身体状况较差的患者，对DAB方案仍表现出良好的耐受性。这印证了ADC药物维迪西妥单抗"精准靶向，高效低毒"的靶向治疗优势，克服了传统化疗无法长期用药的难题，保障了治疗持续性。
我们知道，目前，复发性OCCC仍不可治愈，因此，我们的目标是将其转变为慢性病，为患者找到可以长期带瘤生存的方案。实现这一目标的关键在于患者能够耐受并长期使用治疗方案。DAB研究中没有患者因AE需要停药，这契合了我们将高致死率疾病转化为慢病管理的目标。
《肿瘤瞭望》：DAB-OCCC试验已达到第一阶段预设疗效阈值，并将继续推进。请您分享下后续入组计划，以及该结果对HER2阳性复发OCCC治疗策略的启示。您如何看待该ADC联合方案在更广泛临床实践中的应用前景与挑战？
李晶教授：DAB-OCCC试验已提前达到预设主要终点。关于未来规划：
研究进展与标准放宽
首先，目前研究入组进展顺利，从2024年11月至2025年7月已入组20例患者，后续还有15个名额正在筛选中。在筛选过程中，我们发现相当部分患者此前已使用过免疫治疗。研究第一阶段将曾使用免疫治疗的患者作为排除标准，后续阶段经充分沟通后，我们决定放宽入组标准，将既往用过免疫治疗的患者纳入后续入组。此外，研究为患者解决了重要的经济负担问题。入组患者的维迪西妥单抗和卡度尼利单抗药物费用完全免费，每个疗程可为患者节省约2-3万元，消除了患者的经济顾虑。研究主要终点已达成，证实DAB方案有效且安全。后续我们将基于完整35例患者数据，进一步完善安全性数据并进行补充分析。
ADC引领治疗新格局
从未来ADC类药物在妇科肿瘤的应用格局看，包括透明细胞癌在内的妇科恶性肿瘤，ADC类药物是重要发展方向。首先，妇科肿瘤未来治疗策略将更侧重于基于生物标志物的靶向治疗，ADC药物极有可能成为核心。特别需要探索以ADC为核心的联合治疗模式，因为越来越多证据表明，恶性肿瘤患者的长期生存最终依赖于机体免疫系统的调节。因此，如何设计更好的ADC药物，使其能够提高免疫治疗疗效、延长免疫治疗获益时间，是我们肿瘤医生未来需要探索的重要方向。
其次，在ADC药物优化方面，药物抗体偶联比（DAR值）不宜过高。过高的DAR值（如1:10或1:8）会导致毒性增强，可能对趋化至肿瘤部位的免疫细胞造成误伤，无法起到增效作用。因此，优化ADC药物的DAR值并在此基础上与免疫治疗联合，是值得探索的方向。
探索耐药后治疗策略
我们团队正在开展的另一项工作是探索ADC药物的序贯治疗。如果患者对某类ADC药物（如抗HER2 ADC）耐药，如何运用其他类别ADC药物进行后续治疗是需要解决的问题。我们正在探索对于DAB方案进展后的透明细胞癌患者，能否换用其他靶点ADC药物（如靶向TROP-2或FRα的ADC），联合免疫和抗血管生成治疗作为后续方案，力求延长患者无进展生存时间，实现慢病管理目标。
李晶教授
中山大学孙逸仙纪念医院妇瘤专科主任医师
博士生导师、博后合作导师
中国抗癌协会腹膜肿瘤委员会副主任委员；
广东省医学会妇科肿瘤学分会第一届青年委员会副主任委员；
广东省临床医学学会肿瘤学专业委员会妇科学组副主任委员；
广州抗癌协会卵巢癌专委会副主任委员；
哈佛医学院Dana Farber癌症中心访问学者；
日本肿瘤学会(JSMO)国际学术委员会委员；
强生全国青年医师手术视频比赛第一名；
连续4年执笔完成中国抗癌协会妇瘤腹腔热灌注指南和专家共识，带领团队探索形成了妇瘤腹腔热灌注治疗的中国模式，获得广州市临床重大技术项目资助，成果在Science Translational Medicine，Nature Communications，Oncogene，BJOG，Gynecologic Oncology发表；
连续3年作为中国唯一受邀妇瘤医生参与日本肿瘤学年会分享研究成果；
第一/通讯作者发表SCI论文35篇、相关成果已被ASCO指南、EAGOT指南引用，主持国家自然科学基金1项、省级基金3项；
大咖点评
周琦教授：卵巢透明细胞癌（OCCC）是中一类具有独特生物学行为亚型的上皮性卵巢癌，其对化疗药物尤其是铂类疗效差，存在耐药性。尽管近年来手术技能提高，化疗联合抗血管生成药的应用和联合化疗方案持续优化，复发率高及化疗耐药仍难以避免，虽然化疗联合免疫治疗在晚期复发的OCCC治疗中看到了疗效提高，但复发性OCCC的二线化疗的客观缓解率（ORR）不足8%，亟待突破。在2025年ESMO年会上发布的针对复发性OCCC的DAB-OCCC II期研究结果带来重要突破。该研究采用维迪西妥单抗（DV）联合卡度尼利单抗及贝伐珠单抗的方案（DAB方案），在HER2阳性（IHC≥1+）复发性OCCC患者中取得确认ORR为69.2%、疾病控制率（DCR）达92.3%的优异结果，展现出良好的临床应用前景。
在该联合方案中，靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC）维迪西妥单抗是我国自主研发的ADC药物，凭借其“精准靶向、高效低毒”的独特优势，成为治疗成功的核心基础。其作用机制主要体现在如下几个方面：
- 通过特异性识别肿瘤细胞表面的HER2抗原，递送高效的细胞毒性药物MMAE至肿瘤内部，实现对癌细胞的精准的杀伤；
- 借助ADC独特的“旁观者效应”，穿透细胞膜杀伤邻近HER2异质性表达的肿瘤细胞，从而显著扩大杀伤范围，成为抗HER2ADC药物关键机制；
- 诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤抗原，促进效应免疫细胞在肿瘤微环境中的浸润与活化，为免疫检查点抑制剂的作用奠定基础；
- 其优化的药物抗体偶联比（DAR值≈4）在确保疗效的同时有效控制了系统性毒性。研究数据显示联合方案耐受性良好，无4级以上不良事件发生，也无治疗相关终止病例，为患者长期治疗提供了重要保障。
在OCCC中HER2 3+强阳性患者比例不足5%，而IHC 1+/2+患者占绝大多数，该研究让HER2 1+/2+作为入组人群，与临床真实世界一致，该研究证实HER2低表达（IHC 1+）患者同样能够从DAB方案中获益，拓展了受益人群范围，具有重要的临床实践意义。
DAB为三药联合，维迪西妥单抗独特的药理学特性增加了细胞毒药物的疗效且毒性可耐受，卡度尼利单抗是PD-1/CTLA-4双抗分子设计通过弱化Fc段介导的ADCC效应，降低了双抗的免疫相关毒性并可促进肿瘤微环境中T细胞的活化与增殖，抗血管生成药贝伐珠单抗使其肿瘤血管优化，解除免疫抑制，进一步优化肿瘤免疫微环境，三联方案通过“直接杀伤-免疫激活-血管重塑”的三重机制协同抗肿瘤，针对化疗不敏感易耐药的包括OCCC在内的肿瘤提供了良好的借鉴。三药相加的药物毒性也是备受关注的，该项研究的初步结果表明维迪西妥单抗为核心的三联方案，实现了“1+1+1>3”协同效应的潜力，为铂耐药甚至铂难治的OCCC患者提供了新的治疗选择。
临床疗效数据和良好的安全性特征和患者的可耐受性数据，为开展进一步的临床研究提供了重要依据，期待未来该方案后续研究有更多数据公布，为HER2阳性复发性OCCC这一难治性疾病提供新的治疗选择。同时，希望开展针对HER2不同表达的疗效，HER2ADC单药、联合抗血管生成及三药联合疗效的比较研究，为更多的铂耐药卵巢癌治疗提供新的治疗依据。
周琦教授
重庆大学附属肿瘤医院教授、主任医师、博士生导师
妇科肿瘤多学科诊疗首席专家国际妇科癌症协会（IGCS）教育委员会委员
中华医学会妇科肿瘤分会第一、二、三届常委
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会前任主任委员
中国优生优育协会CSCCP副主任委员
第六届全国首席科学传播专家
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