2026年9月4日至6日，“CACA非小细胞肺癌专委会年会暨第十届胸部肿瘤精准治疗论坛（CTOP2026）”在上海盛大召开。本届论坛汇聚国内肺癌领域顶尖专家学者，围绕免疫治疗、靶向治疗、抗体药物偶联物（ADC）、围术期管理及早筛等核心议题展开深入研讨，充分展现我国胸部肿瘤精准诊疗的最新成果与前沿方向，为推动学科发展、促进学术交流与临床实践转化搭建重要学术平台。
编者按：2026年9月4日至6日，“CACA非小细胞肺癌专委会年会暨第十届胸部肿瘤精准治疗论坛（CTOP2026）”在上海盛大召开。本届论坛汇聚国内肺癌领域顶尖专家学者，围绕免疫治疗、靶向治疗、抗体药物偶联物（ADC）、围术期管理及早筛等核心议题展开深入研讨，充分展现我国胸部肿瘤精准诊疗的最新成果与前沿方向，为推动学科发展、促进学术交流与临床实践转化搭建重要学术平台。
表皮生长因子受体（EGFR）P环和αC螺旋压缩（PACC）突变是近年来基于EGFR突变结构-功能特征被定义的一类重要亚型，其空间构象改变导致传统EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的疗效受限，在临床实践中面临区别于经典突变的独特诊疗挑战。会议现场，《肿瘤瞭望》特邀河南省肿瘤医院王慧娟教授接受专访，围绕PACC突变的诊疗挑战与检测困境、不同EGFR-TKI的疗效差异与临床选择、剂量优化策略、安全性管理及未来研究方向等话题展开深度分享。
《肿瘤瞭望》：请您结合疾病特征及临床实践经验，谈谈PACC突变在临床实践中面临哪些区别于经典突变的诊疗挑战？在检测环节，目前存在哪些需要关注的问题？
王慧娟教授：EGFR PACC突变的概念由MD Anderson癌症中心团队于2021年基于EGFR结构和功能特征首次提出，涵盖原发性和继发性两类突变，原发性突变分布于18~21外显子，位于EGFR的P环至αC螺旋区域（20外显子插入突变除外），约占EGFR突变的12.5%。
PACC突变的核心临床意义在于其特殊的空间构象改变——突变发生在EGFR激酶区的关键位置，导致ATP结合口袋空间缩小，药物难以有效进入并结合靶点。因此，常规剂量的第一、二、三代EGFR-TKI在经典突变中疗效显著，但在PACC突变中疗效明显下降，这是PACC突变区别于经典突变的核心机制，也是临床需重点关注的原因。
在检测层面，PACC突变亚型众多，目前报道已达36种以上，且常与19外显子缺失或21外显子L858R等经典突变以复合突变形式共存。常规PCR检测基于已知探针设计，仅能检出探针覆盖的突变类型，对PACC突变的漏检率较高。因此，建议优先采用二代测序（NGS），以确保PACC突变患者能够被准确识别。
在治疗层面，精准识别PACC突变患者具有重要的临床意义。从现有数据来看，目前以阿法替尼为代表的第二代EGFR-TKI在PACC突变中疗效优于第一代和部分第三代EGFR-TKI。但既往数据多集中于进口药物，国产第三代EGFR-TKI因上市时间相对较晚，相关数据积累尚不充分。值得关注的是，伏美替尼采用240 mg剂量方案的研究显示其对PACC突变疗效良好，已在国内获得该领域的治疗推荐。因此，临床已开始重视EGFR PACC突变这一靶点，并已有相应的治疗药物及推荐方案，是领域内值得关注的重要进展。
《肿瘤瞭望》：请您结合相关进展，谈谈不同EGFR-TKI在PACC突变中的疗效特点有何异同？在当前治疗格局下，临床选择应遵循怎样的逻辑？
王慧娟教授：PACC突变涵盖的亚型众多，不同突变位点对不同EGFR-TKI的敏感性存在显著差异。
既往研究显示，在单药靶向治疗时代，第二代EGFR-TKI阿法替尼可作为PACC突变患者一线治疗的优先选择之一。但阿法替尼的不良反应相对突出，老年患者耐受性较差，且针对脑转移患者的疗效数据有限。近年来，第三代EGFR-TKI在PACC突变中的证据正在积累。伏美替尼240 mg剂量方案在PACC突变中显示出良好疗效，对脑转移患者同样有效，是目前临床上可以推荐的方案之一。阿美替尼165mg剂量在小样本研究中亦观察到一定疗效信号。此外，埃万妥单抗（EGFR/c-MET双抗）联合兰泽替尼在该领域也积累了一定的研究数据，但目前尚未获批相应适应症。
总体而言，PACC突变的治疗选择正在逐步丰富，但仍需更多头对头研究和更大样本量的前瞻性数据，以明确不同治疗方案的临床疗效和适用人群。
《肿瘤瞭望》：您如何看待剂量优化在PACC突变治疗中的临床价值？不同TKI在剂量强化策略中的可行性存在哪些差异？
王慧娟教授：PACC突变导致结合口袋缩小，提高药物剂量以增加靶点抑制率是当前克服疗效受限的核心策略。但剂量提升的前提是药物具备足够宽的治疗窗和良好的耐受性。
目前的剂量强化方案是在缺乏PACC突变特异性靶向药物的背景下，依托现有药物进行的探索。伏美替尼240 mg剂量方案和阿美替尼165mg剂量探索均在PACC突变中观察到疗效提升，但同时带来了不良反应的增加，这是目前的无奈之举。但临床实践显示，高剂量第三代EGFR-TKI的不良反应虽有增加，总体仍可控可管理。治疗期间及时监测患者的不良反应并予以处理，患者仍可获得较为合理安全的治疗方案。
因此，在当前条件下，剂量提升是保障PACC突变患者疗效的关键因素。但从长远看，研发专门针对PACC突变的靶向药物，才是解决这类患者治疗需求的根本方向。
《肿瘤瞭望》：在PACC突变的长期治疗中，如何在保证疗效的同时兼顾患者的安全性和耐受性？临床实践中在剂量选择和不良反应管理方面应重点关注哪些问题？
王慧娟教授：在PACC突变的长期管理中，初始剂量通常按照获批适应症的剂量推荐，但部分患者难以耐受高剂量。此时应在保证疗效的前提下，对不良反应进行个体化管理。例如，QT间期延长是需要重点关注的严重不良事件，一旦出现应及时评估并采取相应措施，包括减量或停药等等。
目前高剂量方案的循证依据主要来自临床研究。然而，临床研究入组的通常是经过筛选、体能状态较好的患者，真实世界中患者的身体状况差异更大。对于高龄或合并基础疾病者，高剂量给药后的安全性问题尤为突出。此外，部分高剂量方案的相关III期研究仍在进行中，临床医生在应用时仍缺乏充分的长期安全性数据支持。
因此，PACC突变的长期管理需重视不良反应监测，及时评估患者耐受性，在确保安全的前提下尽可能维持有效治疗。当前该领域仍存在显著的未满足临床需求，亟需更多针对PACC突变亚型的药物研发，为患者提供更优的治疗选择。
《肿瘤瞭望》：您认为未来哪些研究方向最有可能进一步改善PACC突变患者的预后？
王慧娟教授：PPACC突变从概念提出至今仅数年时间，已有部分治疗选择进入临床，但仍有大量科学问题亟待解答。未来研究方向可从以下几个层面展开：
在新型药物研发层面，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了第四代EGFR-TKI的相关研究，其中纳入25例PACC突变患者，早期研究显示整体客观缓解率（ORR）约60%，且对脑转移患者亦显示出良好的颅内活性，值得关注。此外，双抗联合TKI的治疗模式，如埃万妥单抗联合兰泽替尼，在PACC突变中同样观察到疗效信号。
在现有药物的优化应用层面，阿法替尼在临床实践中仍有其价值，常规剂量（如30mg）下不良反应可控，且药物可及性较高、经济性良好，在缺乏更优选择的情况下仍可作为参考方案之一。
展望未来，仍需要更多的基础研究阐明不同PACC突变亚型的结构生物学特征和药物敏感性差异，也需要更多的临床研究积累不同治疗方案的循证证据，同时呼吁更多的制药企业关注这一靶点并投入新药研发。唯有基础研究、临床转化和药物研发协同推进，才能真正满足PACC突变患者的临床治疗需求。
王慧娟 教授
河南省肿瘤医院 呼吸内科二病区主任
主任医师 教授 博士研究生导师
中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会 常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)老年肿瘤专家委员会 常委
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会 常委
中国抗癌协会国际医学交流专委会 常委