胰腺癌作为全球最致命的恶性肿瘤之一，其5年生存率仅为5%~15%。由于早期症状隐匿、缺乏精准生物标志物，多数患者确诊时已处于晚期，仅有15%~20%具备手术切除资格，预后极差。2型糖尿病是胰腺癌明确的危险因素之一，但血糖控制水平对长期糖尿病患者胰腺癌发生风险的具体影响，此前尚不明确。中国香港大学司徒伟基教授和中国香港大学玛丽医院张嘉盛教授团队近期发表于Gut的一项基于人群的大规模队列研究，首次系统探讨了长期T2D患者血糖控制与胰腺癌风险的关联，为这一临床难题提供了关键证据。
编者按：胰腺癌作为全球最致命的恶性肿瘤之一，其5年生存率仅为5%~15%。由于早期症状隐匿、缺乏精准生物标志物，多数患者确诊时已处于晚期，仅有15%~20%具备手术切除资格，预后极差。2型糖尿病是胰腺癌明确的危险因素之一，但血糖控制水平对长期糖尿病患者胰腺癌发生风险的具体影响，此前尚不明确。中国香港大学司徒伟基教授和中国香港大学玛丽医院张嘉盛教授团队近期发表于Gut的一项基于人群的大规模队列研究，首次系统探讨了长期T2D患者血糖控制与胰腺癌风险的关联，为这一临床难题提供了关键证据。
01
错综复杂的糖尿病与胰腺癌之间的关联
长期以来，流行病学证据表明，2型糖尿病可使胰腺癌的风险增加约两倍。然而，这种关系是双向且复杂的。一方面，长期存在的糖尿病（＞3年）被认为是胰腺癌的致病风险因素，其机制可能涉及慢性高血糖导致的氧化应激和炎症状态、胰岛素抵抗引发的高胰岛素血症，进而激活PI3K/Akt/mTOR等促癌信号通路。
另一方面，胰腺癌本身可导致新发糖尿病（通常在癌症诊断前3年内出现，称为3c型糖尿病），这被认为是胰腺癌的早期副癌综合征。因此，若在研究中将新发糖尿病患者纳入分析，会引入严重的反向因果关系，即其实是未被发现的胰腺癌导致了血糖恶化，从而高估糖尿病本身的致病风险。
此前的研究大多未能有效区分长期糖尿病与新发糖尿病，且普遍存在样本量小、多依赖单次血糖或糖化血红蛋白（HbA1c）测量、未能充分调整重要混杂因素（如糖尿病并发症、合并用药等）的局限。因此，在长期2型糖尿病患者中，血糖控制水平是否为一个可改变的胰腺癌风险因素，始终是一个悬而未决的关键科学问题。
02
研究设计：严谨的大规模队列研究方案
为解决上述问题，研究团队采用回顾性队列设计，基于香港医院管理局的临床数据分析与报告系统（CDARS）构建研究人群。该数据库涵盖全港医疗记录，包括人口学特征、诊断、实验室结果、处方信息等，数据有效性已在多项人群研究中验证。
纳入标准为2001-2015年新诊断的T2D患者（≥18岁），具备体重指数（BMI）数据，且至少有2次HbA1c测量记录。此外，为避免反向因果，排除T2D诊断后3年内确诊胰腺癌的患者；同时排除既往胰腺癌、IgG4相关性疾病、胰腺切除术史以及随访时间不足3年的患者（图1）。
图1.患者选择
最终纳入458331例长期T2D患者，中位年龄59.8岁（IQR：51.8~68.5岁），男性占51.2%，中位随访时间9.9年（IQR：7.4~14.1年）。
本研究的一大亮点是采用了时间加权平均HbA1c和空腹血糖（FG）作为暴露指标。与传统单点测量不同，该方法考虑了整个随访期间所有不规则的血糖测量值，并通过时间间隔进行加权，从而更准确地反映了患者长期的、动态的血糖控制水平。最优血糖控制定义为：时间加权平均HbA1c＜7%（主要暴露指标）或FG≤7mmol/L（次要暴露指标），反之则为次优控制。
主要结局为胰腺癌发病；次要结局为胰腺癌相关死亡和全因死亡。
研究者采用Cox比例风险模型计算调整后风险比（aHR），通过倾向得分（PS）匹配平衡年龄、性别、BMI、吸烟、并发症、药物使用等混杂因素；同时开展敏感性分析、剂量反应分析及亚组分析。
03
核心研究结果：血糖控制显著降低胰腺癌风险
随访期间共发生1382例胰腺癌（发生率2.8/10万人年）、922例胰腺癌相关死亡（1.9/10万人年）及70936例全因死亡（142.9/10万人年）。
研究发现，与血糖控制不佳（≥7%）的患者相比，实现最优HbA1c控制（＜7%）的患者胰腺癌发生风险降低了57%（aHR=0.43，95%CI：0.37~0.48）；最优FG控制（≤7 mmol/L）与风险降低29%相关（aHR=0.71，95%CI：0.63~0.80）（表1）。同时实现HbA1c＜7%和FG≤7 mmol/L的患者，胰腺癌风险最低（aHR=0.39，95%CI：0.33~0.46）。
表1.血糖控制与胰腺癌发病、胰腺癌相关死亡及全因死亡之间的关联
随着HbA1c水平升高，胰腺癌风险呈阶梯式上升（趋势P＜0.001）：与HbA1c＜7%相比，HbA1c 7.0%~7.5%者风险增加85%（aHR=1.85），HbA1c≥9%者风险增加3.6倍（aHR=4.61）。此外，HbA1c每升高1%，胰腺癌风险增加46%（aHR=1.46，95%CI：1.39~1.53）；FG每升高1 mmol/L，风险增加14%（aHR=1.14，95%CI：1.11~1.17）。这一发现强有力地支持了高血糖与胰腺癌风险之间的生物学梯度，表明任何程度的血糖改善都可能带来获益。
最优HbA1c控制不仅降低胰腺癌发病风险，还与胰腺癌相关死亡风险降低65%（aHR=0.35，95%CI：0.30~0.41）、全因死亡风险降低17%（aHR=0.83，95%CI：0.82~0.85）相关（表1）；最优FG控制同样与胰腺癌相关死亡风险降低31%相关（aHR=0.69，95%CI：0.59~0.79）。
亚组分析显示，无论患者年龄（＜65岁或≥65岁）、性别、BMI（＜25 kg/m2或≥25kg/m2）、吸烟状态、是否合并并发症，最优血糖控制的保护效应均一致存在。敏感性分析后，结果仍保持显著，证实研究结论的稳健性。
观点分享
对于长期罹患2型糖尿病的患者而言，维持最优血糖控制是降低胰腺癌发生及相关死亡风险的一个独立且可改变的重要保护因素。血糖水平与胰腺癌风险之间存在强烈的剂量-反应关系，同时控制HbA1c和空腹血糖能带来最显著的获益。这些发现将血糖管理的临床意义提升到了一个新的高度，为其作为胰腺癌预防性策略提供了强有力的证据支持，有望对未来糖尿病管理指南的更新和临床决策产生深远影响。
参考文献：Tan JT，Mao X，Lui DT，et al.Glycaemic control is a modifiable risk factor for pancreatic cancer development in patients with diabetes:a population-based cohort study.Gut.Published online September 18，2025.doi:10.1136/gutjnl-2025-335837
专家简历
(4115).png)
司徒伟基教授
中国香港大学
教授，医学博士，肠胃肝脏科专科医生，现为香港大学内科学系肠胃肝脏科临床教授，肝病研究国家重点实验室（香港大学）主要研究员，香港大学深圳医院消化内科教研主管及主任医师，港大医学院助理院长（跨领域协作）。根据《科睿唯安》，司徒教授自2020起每年名列全球学者前1%，他发表的多于300份论文，是在多份高影响力的国际性期刊刊登，包括以第一或通讯作者身份的Lancet，Journal of Clinical Oncology、Lancet Global Health、Journal of Hepatology、Gut、Hepatology等。司徒教授的研究大多与慢性肝病有关，特别是病毒性肝炎、脂肪肝和肝癌。
张嘉盛教授
中国香港大学玛丽医院他也是香港玛丽医院和香港大学深圳医院的名誉顾问。他于2016年获颁Professor Anthony Hedley公共卫生最高荣誉奖，并于2020年获颁Sir Patrick Manson医学博士金奖。
张教授已发表了超过140篇期刊文章（h指数：39；>6600次引用）.其中包括Gastroenterology、Gut、Diabetes Care、Clinical Gastroenterology&Hepatology和Journal of the National Cancer Institute杂志。
他也受邀发表超过60场演讲，包括2023年亚太消化周APDWF-JGHF(Asia Pacific Digestive Week Federation-Journal of Gastroenterology and Hepatology Foundation)新兴领袖讲座以及其他全体口头会议和最新技术讲座。此外，他还受邀担任Journal of Hepatology、Gastroenterology、Gut、eClinicalMedicine和Clinical Gastroenterology&Hepatology等同行评审期刊的审稿人。
张教授获得了30个国际和本地奖项，包括2021年欧洲消化疾病周（United European Gastroenterology Week）国家学者奖和2017年亚太消化周（Asia Pacific Digestive Week）APDWF-JGHG青年研究者奖。
京公网安备 11010502033352号