在保证肿瘤控制效果的前提下保留膀胱功能是临床治疗中日益增长的患者需求，也是改善患者长期生活质量的重要方向。由最大化经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）、系统化疗以及局部放疗组成的TMT保膀胱三联治疗是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗模式，但也存在一定局限性以及肿瘤复发风险，因此近年来国内外学界也在积极探索更为有效的保膀胱治疗策略。在近日召开的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中山大学附属第一医院陈俊星教授团队开展的临床II期PUNCH02研究初步结果入选年会壁报（摘要号：3085P），初步证实HER2 ADC维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂治疗，可作为utDNA检测评估达到临床完全缓解（cCR）的MIBC患者的保膀胱优选治疗策略。《肿瘤瞭望·泌尿时讯》就此特邀陈俊星教授，分享PUNCH02研究成果及其临床意义，并探讨HER2 ADC和utDNA检测指导临床决策在MIBC保膀胱治疗中的潜力。
编者按：在保证肿瘤控制效果的前提下保留膀胱功能是临床治疗中日益增长的患者需求，也是改善患者长期生活质量的重要方向。由最大化经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）、系统化疗以及局部放疗组成的TMT保膀胱三联治疗是现阶段循证医学证据最充分的保膀胱治疗模式，但也存在一定局限性以及肿瘤复发风险，因此近年来国内外学界也在积极探索更为有效的保膀胱治疗策略。在近日召开的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，中山大学附属第一医院陈俊星教授团队开展的临床II期PUNCH02研究初步结果入选年会壁报（摘要号：3085P），初步证实HER2 ADC维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂治疗，可作为utDNA检测评估达到临床完全缓解（cCR）的MIBC患者的保膀胱优选治疗策略。《肿瘤瞭望·泌尿时讯》就此特邀陈俊星教授，分享PUNCH02研究成果及其临床意义，并探讨HER2 ADC和utDNA检测指导临床决策在MIBC保膀胱治疗中的潜力。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：MIBC的标准治疗方案是根治性膀胱切除术，但也有许多患者不适合或拒绝根治手术，随着患者对生活质量要求的提高，保膀胱治疗需求越来越普遍。请您结合目前中国膀胱癌的临床实践与应用经验，谈谈MIBC保膀胱的治疗方案选择，以及存在哪些挑战和未满足的临床需求？
陈俊星教授：近年来随着诊疗技术和治疗模式的发展，临床实践也在发生着显著的变化，一方面患者对生活质量的要求不断提高，保膀胱治疗的需求日益增加；另一方面，影像学诊断技术的优化提升了诊断的精确度，使得一些过去被判定为MIBC的患者，经过精准检查后发现并非真正的MIBC，这类患者得以避免不必要的全膀胱切除，获得了更为合适的治疗方案。
同时，免疫治疗、ADC药物等新型疗法的应用，也大幅提升了膀胱癌综合治疗的效果，也为患者选择保膀胱治疗创造了可能。目前指南推荐的标准保膀胱方案为TMT三联方案[1]，但患者往往担心化疗以及放疗的毒副作用而不愿意接受治疗，一定程度上限制了这一方案的临床使用。尽管MIBC标准治疗目前仍是根治性膀胱切除术，但随着患者对生活质量要求的提高，诊断技术的进步以及治疗模式改变的共同推动下，越来越多患者得以摆脱必须接受根治性膀胱切除的局限，转变为综合治疗保膀胱，未来随着更多“去化疗/去放疗”等新型治疗模式的持续探索，也会让更多患者实现保膀胱的目标。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您在本次ESMO年会上报告了维迪西妥单抗联合PD-1抑制剂用于utDNA检测评估达到临床完全缓解（cCR）的MIBC患者保膀胱治疗的PUNCH02研究数据，该研究结果对于MIBC患者保膀胱提供了哪些临床意义和价值？请您分享该研究的疗效和安全性结果，以及将对保膀胱治疗的临床实践产生哪些影响？
陈俊星教授：本次在ESMO年会以壁报形式发表的PUNCH02研究数据，共分析了28例MIBC患者，其中22例（78.5%）为多发肿瘤病灶，18例（64.3%）肿瘤≥3.0 cm，7例为PD-L1高表达；全部患者均完成TURBT及研究计划的4个周期维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗治疗。有2例患者达到cCR后复发，接受了根治性膀胱切除术。
我们的研究数据显示，经维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗治疗后，以utDNA定义的cCR率为71.4%，HER2 IHC 2+或3+、肿瘤单发与多发、肿瘤直径≥3.0cm或<3.0cm患者的cCR率均无显著差异。治疗4个周期后，HER2 IHC 3+患者utDNA定义的cCR率高达88.9%（8/9），单发肿瘤患者的utDNA定义的cCR率为100%。
表1.达到/未达到cCR患者的特征对比
随访期间，以utDNA定义的cCR患者的膀胱保留率为100%。而在治疗安全性方面，相对常见的治疗相关不良事件包括脱发、手足麻木、乏力、食欲不振、瘙痒、皮疹等，均程度较轻、可控可管理。
表2.治疗相关不良事件情况
研究数据表明，在ADC联合免疫的系统性药物保膀胱治疗方案基础上，引入utDNA检测来进一步提升cCR与pCR之间的匹配度，可更为精准地筛选出适合保膀胱治疗的患者，并取得更高的cCR率，从而为更多适合患者提供保膀胱治疗机会。在确保疗效的同时尽最大可能提升患者生活质量，并使保膀胱治疗更为个体化、精准化，值得在临床实践中进一步探索和推广。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：PUNCH02研究将utDNA检测作为患者达到cCR后判断是否保留膀胱的依据，请您谈谈本研究设计的思路和亮点，以及如何看待utDNA在精准筛选适合保膀胱治疗人群的价值？
陈俊星教授：PUNCH02研究是一项单臂临床II期研究，纳入T2-4N0M0、HER2过表达（IHC 2+/3+）的MIBC患者，接受维迪西妥单抗（2.0 mg/kg Q2W）及替雷利珠单抗（200mg Q3W）联合新辅助治疗，基于治疗的疗效为达到cCR的患者提供保膀胱治疗的机会。传统的cCR定义为尿细胞学、影像学检查结果和膀胱镜检结果均为阴性，此类患者接受保膀胱治疗的成功率较高、预后较好，但临床实践中传统cCR并不一定能代表真正的病理学完全缓解（pCR），部分符合传统cCR的患者，接受膀胱切除术后仍发现有肿瘤残余，因此如何提升传统cCR的精确性、让其更接近pCR水平，是当前保膀胱治疗的一大挑战。
而本次研究采用的utDNA检测，是一种创新液体活检技术，其阴性预测值可达100%，将这一指标纳入cCR评价标准，能更准确地识别真正达到完全缓解、适合保膀胱治疗的患者，进而提升患者的保膀胱治疗成功率，改善患者生存预后。此外，我们也在同步探索肿瘤分子标志物、免疫治疗耐受性等课题和创新治疗模式，期待未来能进一步突破cCR评价标准等临床难点，更精准地筛选适合保膀胱治疗的患者。
图1.PUNCH02研究设计中基于utDNA检测决定治疗方案
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：近年来，ADC药物正深刻改变膀胱癌的治疗格局，您如何评价抗HER2-ADC维迪西妥单抗在膀胱癌各治疗线数中的应用前景？
陈俊星教授：EV-302研究开创了ADC联合免疫在尿路上皮癌治疗的新格局。而对HER2表达（IHC 1+/2+/3+）患者，我们有理由相信使用HER2 ADC联合免疫治疗也能取得同样超越化疗的疗效。本届ESMO大会上公布的维迪西妥单抗联合免疫治疗对比标准含铂化疗用于晚期一线尿路上皮癌治疗的RC48-C016研究结果显示，维迪西妥单抗联合治疗组的客观缓解率（ORR）高达76.1%，疾病控制率高达91.4%，中位PFS达到13.1个月，中位OS达31.5个月，均显著优于含铂化疗组，疾病进展或死亡风险降低64%，患者死亡风险降低46%[3]，为晚期/转移性尿路上皮癌的精准治疗带来全新模式，进而改变我国乃至全球尿路上皮癌的临床诊疗格局。
而在今年ASCOGU年会上口头汇报的RC48-C017研究结果显示，新辅助维迪西妥单抗联合围术期免疫治疗MIBC患者，pCR率高达63.6%。2025年更新的CSCOUC诊疗指南首次将该联合治疗方案纳入新辅助治疗推荐，也是指南首个纳入新辅助推荐的ADC药物。这一亮眼结果不但改变了MIBC新辅助临床实践，也为维迪西妥单抗联合免疫保膀胱治疗提供了坚实依据。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：膀胱癌是您团队重点关注的研究方向，请为我们分享一下您团队在高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）领域正在开展的研究和在人工智能（AI）赋能辅助诊断系统方面取得的成果，其中对膀胱癌的诊断和筛查，是否有创新手段推荐？
陈俊星教授：膀胱癌的创新治疗模式如ADC联合免疫方案早期的疗效数据，多来自于局部晚期或转移性患者的研究。基于现有的优异的数据，我相信如将这类治疗模式前移用于围术期治疗，必将为患者带来更多临床获益。高危NMIBC也是临床关注的重点，这类患者中有相当一部分患者因肿瘤复发或进展而不得不接受膀胱全切，而传统的治疗模式并没有取得重大突破，仍局限于卡介苗（BCG）灌注等治疗。因此，可以尝试将ADC联合免疫等新型治疗模式纳入综合治疗的体系，前移用于高危/极高危NMIBC患者的保膀胱治疗。基于此，我们团队开展了PUNCH-03研究，探索了维迪西妥单抗+免疫+BCG灌注用于高危NMIBC患者保膀胱治疗的价值。相信通过更精准的筛查和更有效的综合治疗，会使得面临膀胱全切风险的患者获得保膀胱治疗的机会。
值得注意的是，人工智能（AI）技术正逐步融入尿路上皮癌的诊断、术后筛查等环节，如淋巴结转移的研判、尿液标本的智能筛查等等，已经取得了初步的成果。我们团队开发的AI赋能辅助诊断系统STAR-EYE展现出较高的特异性及敏感性，有望为保膀胱治疗患者的提供更方便快捷和无创的随访手段。相信AI未来还会在尿路上皮癌的诊断、筛查和随访中发挥极大的作用，给予临床医生很大的帮助，为精准治疗提供有力的支撑。我们也期待未来能涌现更多创新手段，进一步完善尿路上皮癌的诊疗体系。
PUNCH02：维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗保膀胱治疗尿液肿瘤DNA（utDNA）定义的临床完全缓解（cCR）肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者的II期临床研究中期结果
PUNCH02：Interim results from a phase II study of tislelizumab combined with disitamab vedotin as a bladder preservation therapy for urine tumor DNA(utDNA)-defined clinical complete response(cCR)MIBC patients
研究背景：
维迪西妥单抗是一种靶向HER2的新型抗体偶联药物。本项II期研究旨在评估维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗保膀胱治疗MIBC患者达到utDNA定义的cCR的有效性和安全性。此次我们更新了中期数据。
研究方法：
这是一项II期研究（ChiCTR2400080073），入组HER2过表达（IHC 2+或3+）的cT2-4aN0M0的MIBC患者。患者先接受最大化经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），然后接受维迪西妥单抗（2.0 mg/kg，Q2W，4个周期）联合替雷利珠单抗（200 mg，Q3W，4个周期）治疗。达到cCR的患者考虑保膀胱，未达cCR的患者接受膀胱根治术。cCR定义为尿细胞学和磁共振成像（MRI）影像学结果正常，膀胱活检≤cTa。随后cCR患者进一步接受utDNA检测。utDNA检测为阴性的cCR患者保留膀胱，utDNA阳性的cCR患者根据其意愿保留膀胱或行膀胱根治术。最后所有患者接受维替雷利珠单抗治疗一年，随后进行监测。主要终点为utDNA定义的cCR率。次要终点为1年膀胱完整无病生存率(BIDFS)、OS和安全性。
研究结果：
基线：截至2025年5月，研究入组并分析了28例患者（男性占82.1%；中位年龄65岁[55-86]）。cT2=82.1%，cT3=14.3%，cT4a=3.6%，HER2 IHC 2+占比67.9%，HER2 IHC 3+占比32.1%，多发肿瘤占比78.5%。100%的患者接受了最大化TURBT。替雷利珠单抗和维迪西妥单抗中位治疗周期数分别为4（4-4）和4（4-4）。中位随访时间为13.4个月（2.6-26.2）。
疗效：utDNA定义的cCR率为71.4%（95%CI，51.1%-86.1%）。2例cCR患者复发并接受根治术，1例为pT2N0M0，另1例患者为pT4N2N0。
治疗4个周期后，HER2 IHC 3+患者的utDNA定义的cCR率为88.9%；单个肿瘤患者的utDNA定义的cCR率为100%。随访期间，utDNA定义的cCR患者的膀胱保留率为100%(95%CI，100%-100%)。
安全性：1级治疗相关不良事件(>10%)包括脱发(n=9，32.1%)、手足麻木(n=5，17.9%)、乏力(n=4，14.3%)和食欲不振(n=3，10.7%)。2级治疗相关不良事件(>10%)包括瘙痒(n=7，25.0%)、皮疹(n=4，14.3%)、食欲减退(n=4，14.3%)和手足麻木(n=4，14.3%)。
研究结论：
研究证实了维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗在utDNA定义的cCR患者中精准保膀胱的疗效和安全性。HER2 IHC 3+或单个肿瘤的MIBC患者可能从这种保膀胱方案中获益更多，但仍需要更长时间随访和更大的样本量来验证。
▌参考文献：
[1]中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作专家共识（2024版）[J].中华肿瘤杂志，2024，46(12):1136-1155.
[2]Huang B，et al.3085P-PUNCH02:Interim results from a phase II study of tislelizumab combined with disitamab vedotin as a bladder preservation therapy for urine tumor DNA(utDNA)-defined clinical complete response(cCR)MIBC patients.2025 ESMO.
[3]Jun Guo，et al.LBA7-Disitamab vedotin(DV)plus toripalimab(T)versus chemotherapy(C)in first-line(1L)locally advanced or metastatic urothelial carcinoma(la/mUC)with HER2-expression.2025 ESMO.
陈俊星教授
中山大学附属第一医院泌尿外科副主任
主任医师、博士生导师
美国哈佛大学麻省总医院（MGH）访问学者
中华医学会泌尿外科分会激光学组全国委员
中国医师协会泌尿外科分会激光学组全国委员
中国性学会泌尿外科分会副主任委员
广东省医师协会泌尿外科医师分会常务委员
广东省医学会泌尿外科学分会常务委员
广东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主委委员
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