抗体偶联药物（ADC）被誉为抗癌领域的“生物导弹”，其核心设计参数之一——药物抗体比（Drug-to-Antibody Ratio，DAR），直接决定了药物的“载弹量”，并对疗效与安全性产生深远影响。传统观点认为，DAR过高可能增加毒副作用，过低则疗效不足，这一矛盾长期制约着ADC的发展。然而，随着偶联技术的革命性突破，如今已能实现高DAR、高均质性、强效且安全的新一代ADC。本文将从DAR的基本概念出发，结合最新技术进展与标杆药物案例，深入剖析高DAR ADC的设计智慧与临床价值。
编者按：抗体偶联药物（ADC）被誉为抗癌领域的“生物导弹”，其核心设计参数之一——药物抗体比（Drug-to-Antibody Ratio，DAR），直接决定了药物的“载弹量”，并对疗效与安全性产生深远影响。传统观点认为，DAR过高可能增加毒副作用，过低则疗效不足，这一矛盾长期制约着ADC的发展。然而，随着偶联技术的革命性突破，如今已能实现高DAR、高均质性、强效且安全的新一代ADC。本文将从DAR的基本概念出发，结合最新技术进展与标杆药物案例，深入剖析高DAR ADC的设计智慧与临床价值。
一、什么是DAR？
药物抗体比（DAR），是指平均每个抗体分子上连接的有效载荷（细胞毒性药物）分子数量。它是决定ADC“载弹量”的关键指标，直接影响其药代动力学、疗效和安全性。
传统ADC（如T-DM1、维布妥昔单抗等）多采用随机偶联技术，将药物通过赖氨酸（Lys）或半胱氨酸（Cys）连接到抗体上。这种方法会导致产物异质性强，DAR分布范围宽，可能包含未载药的抗体（DAR=0）或载药过多的抗体（DAR>8）。这种异质性使得ADC的体内行为难以预测，可能影响疗效或增加毒性[1]。
图1.抗体–药物偶联物的设计及推荐的生物学特性。详细说明了抗原、抗体、连接子–抗体结合、连接子、连接子–药物结合及药物的特性。抗体的Fc部分与半衰期和免疫原性相关。Fab部分则控制其对靶抗原的亲和力和多价性[5]。
二、DAR越高越好吗？
早期研究确实发现，盲目提高DAR虽可能增强体外细胞毒性，但也会因增加分子疏水性而引发聚集、清除加快、稳定性下降等问题，最终导致体内疗效不增反降，毒性加剧。
图2.ADC药物的作用机制
然而，这一传统认知已被打破。近年研究表明，通过位点特异性偶联、连接子化学优化及载荷改造，完全能够实现高DAR ADC的合理化设计[2，7]。尤其在乳腺癌这类异质性显著的肿瘤中，较高DAR可增强“旁观者效应”[6]。例如，在DS-8201a（T-DXd）的研究中，其DAR约为8的高载弹设计，配合高膜通透性的拓扑异构酶I抑制剂DXd，在HER2阳性与阴性细胞共培养体系中，展现了强大的杀伤广度，能有效清除异质性肿瘤细胞群[6，7]。这种效应有望转化为更高的客观缓解率（ORR），并进一步带来无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的获益。
图3.在旁观者杀伤的共培养系统中，不同DAR的抗体药物偶联物（ADCs）对MDA-MB-468细胞的抑制作用。DAR8的ADC比DAR6和DAR4的有更好的旁观者效应[6]。
三、如何获得高DAR且均质性好的ADC？——位点特异性偶联是关键
随机偶联的局限性推动了位点特异性偶联（Site-Specific Conjugation，SSC）技术的发展。通过在抗体特定位点（如工程化Cys、非天然氨基酸、特定糖链）进行精确偶联，可制备DAR均一、结构明确的ADC，从而提高药代动力学的可预测性与安全性[3]。
目前，酶促偶联、点击化学、以及基于非天然氨基酸或肽段标签的蛋白质工程策略，均已广泛应用。此外，模块化组装平台及抗体-聚合物偶联物（APCs）[2]等新型技术，也为突破传统DAR限制提供了新路径。
四、标杆解析：T-DXd如何实现高DAR与卓越性能的统一
T-DXd是ADC领域的一项重大突破，其DAR值高达7-8，且均质性良好。它成功地将高载药量转化为强大疗效，而并未显著增加毒性，主要得益于以下几项精妙设计：
1.高且均一的DAR：通过位点特异性偶联技术，在曲妥珠单抗的特定半胱氨酸残基上进行偶联，实现了DAR约为8的均质化生产，确保每个抗体都能携带足量的“弹药”。
2.可切割连接子与强效载荷：T-DXd使用蛋白酶可切割的连接子，在肿瘤细胞内被特异性酶切，释放出强效的拓扑异构酶I抑制剂DXd（一种exatecan衍生物）。DXd的效力是常见伊立替康活性代谢物SN-38的10倍以上。
3.强大的膜通透性与“旁观者效应”：DXd具有优异的高膜通透性，不仅能杀死内吞ADC的HER2高表达细胞，还能自由扩散至肿瘤微环境中，杀死邻近的HER2低表达或阴性细胞，从而有效克服肿瘤异质性。
4.优化的安全性设计：尽管DAR值高，但其连接子在血液中高度稳定，全身游离DXd暴露量极低。研究证实，其旁观者效应具有空间局限性，仅作用于HER2阳性细胞附近的肿瘤细胞，而对远处正常组织影响甚微，这从机制上解释了其系统性毒性较低的原因[4，7]。
总结与展望
DAR的优化本质上是ADC设计艺术的核心，是对疗效与安全性的精密权衡。T-DXd的成功证明，通过先进偶联技术、智能连接子与高通透性载荷的有机结合，完全可以打破“高DAR必然高毒性”的传统桎梏。
T-DXd如同一枚载弹更多、制导更准、飞行更稳的“智能导弹”，重新定义了高DAR ADC的潜力。它的出现激励着领域进一步探索更合理的DAR设计、更稳定的偶联技术及更安全强效的载荷，推动下一代ADC迈向更高效、更安全的治疗新高度。
参考文献
[1]Abuhelwa，Z.;Alloghbi，A.;Nagasaka，M.A Comprehensive Review on Antibody-Drug Conjugates(ADCs)in the Treatment Landscape of Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC).Cancer Treat.Rev.2022，106，102393.
[2]Kanjilal P，Singh K，Das R，Matte J，Thayumanavan S.Antibody Polymer Conjugates(APCs)for Active Targeted Therapeutic Delivery.Biomacromolecules.2023 Aug 14;24(8):3638-3646.doi:10.1021/acs.biomac.3c00385.Epub 2023 Jul 21.PMID:37478281;PMCID:PMC11145409.
[3]Gauzy-Lazo，L.;Sassoon，I.;Brun，M.P.Advances in Antibody–Drug Conjugate Design:Current Clinical Landscape and Future Innovations.SLAS Discov.2020，25，843–868.
[4]Nagai Y，Oitate M，Shiozawa H，Ando O.Comprehensive preclinical pharmacokinetic evaluations of trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)，a HER2-targeting antibody-drug conjugate，in cynomolgus monkeys.Xenobiotica.2019 Sep;49(9):1086-1096.doi:10.1080/00498254.2018.1531158.Epub 2019 Jan 4.PMID:30351177.
[5]Esnault C，Schrama D，Houben R，Guyétant S，Desgranges A，Martin C，Berthon P，Viaud-Massuard MC，TouzéA，Kervarrec T，Samimi M.Antibody-Drug Conjugates as an Emerging Therapy in Oncodermatology.Cancers(Basel).2022 Feb 2;14(3):778.doi:10.3390/cancers14030778.PMID:35159045;PMCID:PMC8833781.
[6]Zhang T，Xu J，Yin J，Gao Y，Zheng H，Fu B，Sun J，Xu Z，Tu S，Mao Y，Wen W，Qu B，You L，Xue Z，Sun X，Cao D，Feng J，Hu M，He F.SHR-A1811，a novel anti-HER2 antibody-drug conjugate with optimal drug-to-antibody ratio，efficient tumor killing potency，and favorable safety profiles.PLoS One.2025 Jun 26;20(6):e0326691.doi:10.1371/journal.pone.0326691.PMID:40569929;PMCID:PMC12200682.
[7]Ogitani Y，Hagihara K，Oitate M，Naito H，Agatsuma T.Bystander killing effect of DS-8201a，a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate，in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity.Cancer Sci.2016 Jul;107(7):1039-46.doi:10.1111/cas.12966.Epub 2016 Jun 22.PMID:27166974;PMCID:PMC4946713.
材料编码：CN-20260104-00008
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