目前普遍认为新型HER2 ADC的“旁观者效应”和高药物抗体比(DAR)等药物作用机制(MOA),是其能够对HER2低表达、超低表达肿瘤产生作用的原因。近期,一项发表于Nature Communications的研究[1]发现了一些独立于“旁观者效应”的全新MOA,解释了新型HER2 ADC对HER2低表达乃至HER2阴性肿瘤也有效,这对深入理解药物特征以及未来的ADC研发有积极启示。
编者按:目前普遍认为新型HER2 ADC的“旁观者效应”和高药物抗体比(DAR)等药物作用机制(MOA),是其能够对HER2低表达、超低表达肿瘤产生作用的原因。近期,一项发表于Nature Communications的研究[1]发现了一些独立于“旁观者效应”的全新MOA,解释了新型HER2 ADC对HER2低表达乃至HER2阴性肿瘤也有效,这对深入理解药物特征以及未来的ADC研发有积极启示。
抗体偶联药物(Antibody-Drug Conjugate,ADC)通过将靶向抗体与强效细胞毒性药物结合,实现了肿瘤特异性杀伤与系统毒性的平衡。德曲妥珠单抗(Trastuzumab Deruxtecan,T-DXd)作为新一代ADC,在HER2阳性乳腺癌中已显示出显著疗效,但其在HER2低表达(HER2-low,IHC 1+或2+/ISH-)乳腺癌中的表现,引发了对其独特作用机制的深入探索。
除了现有的药物机制优化,是否含有其他机制可以解释对不同HER2表达肿瘤均有疗效?
DESTINY-Breast04首次证实T-DXd在HER2低表达(HER2-low,定义为IHC 1+或2+/ISH-)转移性乳腺癌(mBC)中的显著治疗获益,针对至少接受过2线化疗的HER2-low mBC患者,与研究者选择的化疗相比,T-DXd中位无进展生存期(PFS:10.1 vs 5.4个月;HR 0.51,P<0.001)和总生存期(OS:23.9 vs 17.5个月;HR 0.64,P=0.003)[2]。这一结果直接推动了T-DXd在HER2-low适应症的全球获批。这些数据挑战了传统HER2靶向治疗的阈值概念,提示T-DXd的机制可能超越HER2依赖的内化途径。
△对乳腺癌和正常乳腺样本的组织微阵列通过免疫组化(IHC)方法评估CTSL表达
T-DXd的卓越疗效与其独特设计密切相关。T-DXd采用四肽(Gly-Gly-Phe-Gly)连接子,可在肿瘤微环境中被组织蛋白酶(如Cathepsin B/L)裂解,释放膜渗透性强的DXd,杀伤邻近的HER2阴性肿瘤细胞,发挥强大的“旁观者效应”[3]。此外,T-DXd的药物抗体比较高(DAR≈8),即每个抗体分子携带约8个DXd(拓扑异构酶I抑制剂),显著提升肿瘤局部药物浓度[4];
然而,传统观点认为,ADC的疗效依赖于靶抗原介导的内化及溶酶体降解。但T-DXd在不同HER2表达水平肿瘤中的活性提示,其机制可能涉及更复杂的肿瘤微环境交互作用。
最新研究提出了在HER2低表达和HER2阴性肿瘤中,独立于HER2靶点和ADC内化的疗效新机制!
这项发表于《Nature Communications》的研究[1]通过多组学方法,揭示了T-DXd在HER2低表达/阴性肿瘤中疗效的新机制,主要包括以下两方面:
“超旁观者效应”:肿瘤微环境驱动的细胞外有效载荷释放
传统ADC的疗效高度依赖靶抗原介导的内化及溶酶体降解,但T-DXd在HER2-low/ultralow肿瘤中的活性提示存在非经典途径。该研究首次证实,T-DXd的连接子可被肿瘤微环境(TME)中高表达的组织蛋白酶L(CTSL)在细胞外直接裂解,释放强效的DXd载荷。这一过程独立于HER2结合:在HER2阴性乳腺癌模型(如MDA-MB-468)中,CTSL敲除显著降低肿瘤内DXd浓度及治疗效果,而临床样本分析显示,侵袭性乳腺癌(无论HER2状态)的肿瘤细胞及间质成纤维细胞中CTSL表达显著高于正常组织。值得注意的是,CTSL在酸性微环境(如肿瘤细胞外基质)中活性增强,进一步优化了T-DXd的局部药物释放效率。这种机制突破了传统“旁观者效应”对邻近HER2阳性细胞的依赖,使T-DXd能够直接作用于HER2-low/阴性肿瘤,甚至无需HER2信号参与。
免疫原性细胞死亡与先天-适应性免疫的“桥接”
研究进一步发现,T-DXd的细胞毒性不仅直接杀伤肿瘤细胞,还通过诱导免疫原性细胞死亡(ICD)激活系统性抗肿瘤免疫。DXd导致DNA损伤并释放损伤相关分子模式(DAMPs),包括细胞外ATP(eATP)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)及表面钙网蛋白(CRT)。这些分子分别通过不同途径激活先天免疫:eATP作为“找到我”信号募集巨噬细胞;HMGB1结合Toll样受体4(TLR4),促进抗原呈递细胞(APC)的MHC-II和共刺激分子(CD80/CD86)上调;CRT则作为“吃我”信号增强巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬。此外,DXd触发的DNA片段激活cGAS-STING通路,诱导I型干扰素分泌,进而促进CD8+T细胞浸润与活化。在免疫活性小鼠模型中,T-DXd治疗显著增加肿瘤内细胞毒性T细胞比例,并诱导长期免疫记忆,提示其具备“原位疫苗”效应。
CD47阻断协同增效:解除免疫抑制的“枷锁”
研究还揭示了一个关键限制因素:T-DXd在诱导ICD的同时,上调肿瘤细胞表面CD47(“别吃我”信号),抑制巨噬细胞的吞噬功能。通过联合抗CD47抗体阻断CD47-SIRPα轴,可显著增强T-DXd介导的抗体依赖性细胞吞噬(ADCP),并放大抗原呈递与T细胞活化。在HER2转基因小鼠模型中,T-DXd单药治疗使60%的动物肿瘤完全消退,而联合CD47阻断后,这一比例提升至85%,且停药后无复发。这种协同效应不仅依赖于先天免疫的激活,还通过促进CD8+T细胞向肿瘤核心浸润(而非仅局限于间质),重塑了免疫“冷”肿瘤微环境。
与传统ADC的机制分野:从“精准投递”到“免疫重编程”
与T-DM1等依赖不可裂解连接子及溶酶体降解的ADC相比,T-DXd的独特设计使其具备双重优势:一是通过CTSL介导的细胞外裂解扩大治疗窗口,尤其在HER2-low/阴性肿瘤中实现“无差别打击”;二是通过ICD与先天免疫激活,将ADC从单纯的细胞毒性药物转化为免疫调节剂。这种机制差异解释了为何T-DXd在DESTINY-Breast03中显著优于T-DM1(36个月PFS率45.7%vs.12.4%)[5],并在胃癌、肺癌等HER2泛瘤种治疗中展现治疗潜力。
总之,新型HER2 ADC在HER2低表达及超低表达乳腺癌中的突破性疗效,标志着ADC疗法从“靶向递送”向“微环境重塑与免疫激活”的范式转变。Nature Communications发表的这项研究不仅揭示了CTSL介导的细胞外药物释放新机制,更通过解析免疫原性死亡与先天-适应性免疫的级联反应,为此类药物的临床优势提供了多维解释。这一发现打破了传统ADC依赖靶抗原内化的局限性,使得即便在HER2表达极低的肿瘤中,新型HER2 ADC仍能通过微环境蛋白酶活性和免疫调节实现高效杀伤。未来,随着对药物机制的多维度解析,ADC疗法有望突破传统靶向治疗的局限,为更广泛的实体瘤患者带来希望。
▌参考文献:
[1].Tsao LC,et al.Effective Extracellular Payload Release and Immunomodulatory Interactions Govern the Therapeutic Effect of Trastuzumab Deruxtecan.Nat Commun.2025;16:3167.
[2].Modi S,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
[3].Ogitani Y,et al.Bystander killing effect of DS-8201a,a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate,in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity.Cancer Sci.2016;107(7):1039-1046.
[4].Ogitani Y,et al.DS-8201a,a Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor,Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy.Clin Cancer Res.2016;22(20):5097-5108.
[5].Hurvitz SA,et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03,a randomised,open-label,phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556.