目前普遍认为新型HER2 ADC的“旁观者效应”和高药物抗体比（DAR）等药物作用机制（MOA），是其能够对HER2低表达、超低表达肿瘤产生作用的原因。近期，一项发表于Nature Communications的研究[1]发现了一些独立于“旁观者效应”的全新MOA，解释了新型HER2 ADC对HER2低表达乃至HER2阴性肿瘤也有效，这对深入理解药物特征以及未来的ADC研发有积极启示。
编者按：目前普遍认为新型HER2 ADC的“旁观者效应”和高药物抗体比（DAR）等药物作用机制（MOA），是其能够对HER2低表达、超低表达肿瘤产生作用的原因。近期，一项发表于Nature Communications的研究[1]发现了一些独立于“旁观者效应”的全新MOA，解释了新型HER2 ADC对HER2低表达乃至HER2阴性肿瘤也有效，这对深入理解药物特征以及未来的ADC研发有积极启示。
抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）通过将靶向抗体与强效细胞毒性药物结合，实现了肿瘤特异性杀伤与系统毒性的平衡。德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）作为新一代ADC，在HER2阳性乳腺癌中已显示出显著疗效，但其在HER2低表达（HER2-low，IHC 1+或2+/ISH-）乳腺癌中的表现，引发了对其独特作用机制的深入探索。
除了现有的药物机制优化，是否含有其他机制可以解释对不同HER2表达肿瘤均有疗效？
DESTINY-Breast04首次证实T-DXd在HER2低表达（HER2-low，定义为IHC 1+或2+/ISH-）转移性乳腺癌（mBC）中的显著治疗获益，针对至少接受过2线化疗的HER2-low mBC患者，与研究者选择的化疗相比，T-DXd中位无进展生存期（PFS：10.1 vs 5.4个月；HR 0.51，P<0.001）和总生存期（OS：23.9 vs 17.5个月；HR 0.64，P=0.003）[2]。这一结果直接推动了T-DXd在HER2-low适应症的全球获批。这些数据挑战了传统HER2靶向治疗的阈值概念，提示T-DXd的机制可能超越HER2依赖的内化途径。
△对乳腺癌和正常乳腺样本的组织微阵列通过免疫组化（IHC）方法评估CTSL表达
T-DXd的卓越疗效与其独特设计密切相关。T-DXd采用四肽（Gly-Gly-Phe-Gly）连接子，可在肿瘤微环境中被组织蛋白酶（如Cathepsin B/L）裂解，释放膜渗透性强的DXd，杀伤邻近的HER2阴性肿瘤细胞，发挥强大的“旁观者效应”[3]。此外，T-DXd的药物抗体比较高（DAR≈8），即每个抗体分子携带约8个DXd（拓扑异构酶I抑制剂），显著提升肿瘤局部药物浓度[4]；
然而，传统观点认为，ADC的疗效依赖于靶抗原介导的内化及溶酶体降解。但T-DXd在不同HER2表达水平肿瘤中的活性提示，其机制可能涉及更复杂的肿瘤微环境交互作用。
最新研究提出了在HER2低表达和HER2阴性肿瘤中，独立于HER2靶点和ADC内化的疗效新机制！
这项发表于《Nature Communications》的研究[1]通过多组学方法，揭示了T-DXd在HER2低表达/阴性肿瘤中疗效的新机制，主要包括以下两方面：
“超旁观者效应”：肿瘤微环境驱动的细胞外有效载荷释放
传统ADC的疗效高度依赖靶抗原介导的内化及溶酶体降解，但T-DXd在HER2-low/ultralow肿瘤中的活性提示存在非经典途径。该研究首次证实，T-DXd的连接子可被肿瘤微环境（TME）中高表达的组织蛋白酶L（CTSL）在细胞外直接裂解，释放强效的DXd载荷。这一过程独立于HER2结合：在HER2阴性乳腺癌模型（如MDA-MB-468）中，CTSL敲除显著降低肿瘤内DXd浓度及治疗效果，而临床样本分析显示，侵袭性乳腺癌（无论HER2状态）的肿瘤细胞及间质成纤维细胞中CTSL表达显著高于正常组织。值得注意的是，CTSL在酸性微环境（如肿瘤细胞外基质）中活性增强，进一步优化了T-DXd的局部药物释放效率。这种机制突破了传统“旁观者效应”对邻近HER2阳性细胞的依赖，使T-DXd能够直接作用于HER2-low/阴性肿瘤，甚至无需HER2信号参与。
免疫原性细胞死亡与先天-适应性免疫的“桥接”
研究进一步发现，T-DXd的细胞毒性不仅直接杀伤肿瘤细胞，还通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）激活系统性抗肿瘤免疫。DXd导致DNA损伤并释放损伤相关分子模式（DAMPs），包括细胞外ATP（eATP）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）及表面钙网蛋白（CRT）。这些分子分别通过不同途径激活先天免疫：eATP作为“找到我”信号募集巨噬细胞；HMGB1结合Toll样受体4（TLR4），促进抗原呈递细胞（APC）的MHC-II和共刺激分子（CD80/CD86）上调；CRT则作为“吃我”信号增强巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬。此外，DXd触发的DNA片段激活cGAS-STING通路，诱导I型干扰素分泌，进而促进CD8+T细胞浸润与活化。在免疫活性小鼠模型中，T-DXd治疗显著增加肿瘤内细胞毒性T细胞比例，并诱导长期免疫记忆，提示其具备“原位疫苗”效应。
CD47阻断协同增效：解除免疫抑制的“枷锁”
研究还揭示了一个关键限制因素：T-DXd在诱导ICD的同时，上调肿瘤细胞表面CD47（“别吃我”信号），抑制巨噬细胞的吞噬功能。通过联合抗CD47抗体阻断CD47-SIRPα轴，可显著增强T-DXd介导的抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），并放大抗原呈递与T细胞活化。在HER2转基因小鼠模型中，T-DXd单药治疗使60%的动物肿瘤完全消退，而联合CD47阻断后，这一比例提升至85%，且停药后无复发。这种协同效应不仅依赖于先天免疫的激活，还通过促进CD8+T细胞向肿瘤核心浸润（而非仅局限于间质），重塑了免疫“冷”肿瘤微环境。
与传统ADC的机制分野：从“精准投递”到“免疫重编程”
与T-DM1等依赖不可裂解连接子及溶酶体降解的ADC相比，T-DXd的独特设计使其具备双重优势：一是通过CTSL介导的细胞外裂解扩大治疗窗口，尤其在HER2-low/阴性肿瘤中实现“无差别打击”；二是通过ICD与先天免疫激活，将ADC从单纯的细胞毒性药物转化为免疫调节剂。这种机制差异解释了为何T-DXd在DESTINY-Breast03中显著优于T-DM1（36个月PFS率45.7%vs.12.4%）[5]，并在胃癌、肺癌等HER2泛瘤种治疗中展现治疗潜力。
总之，新型HER2 ADC在HER2低表达及超低表达乳腺癌中的突破性疗效，标志着ADC疗法从“靶向递送”向“微环境重塑与免疫激活”的范式转变。Nature Communications发表的这项研究不仅揭示了CTSL介导的细胞外药物释放新机制，更通过解析免疫原性死亡与先天-适应性免疫的级联反应，为此类药物的临床优势提供了多维解释。这一发现打破了传统ADC依赖靶抗原内化的局限性，使得即便在HER2表达极低的肿瘤中，新型HER2 ADC仍能通过微环境蛋白酶活性和免疫调节实现高效杀伤。未来，随着对药物机制的多维度解析，ADC疗法有望突破传统靶向治疗的局限，为更广泛的实体瘤患者带来希望。
▌参考文献：
[1].Tsao LC，et al.Effective Extracellular Payload Release and Immunomodulatory Interactions Govern the Therapeutic Effect of Trastuzumab Deruxtecan.Nat Commun.2025;16:3167.
[2].Modi S，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
[3].Ogitani Y，et al.Bystander killing effect of DS-8201a，a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate，in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity.Cancer Sci.2016;107(7):1039-1046.
[4].Ogitani Y，et al.DS-8201a，a Novel HER2-Targeting ADC with a Novel DNA Topoisomerase I Inhibitor，Demonstrates a Promising Antitumor Efficacy.Clin Cancer Res.2016;22(20):5097-5108.
[5].Hurvitz SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556.
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