HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的一种重要亚型，约占所有乳腺癌的15-20%，以其侵袭性强和预后差为特征。近年来，随着靶向治疗的发展，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展。DESTINY系列研究横空出世，从DESTINY-Breast01初露头角，到2019年ESMO会议上DESTINY-Breast03研究汇报后经久不息的掌声，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2+晚期领域成为乳腺癌医生手里最有效的治疗手段。时隔6年，2025年的今天，从ASCO会议上的DESTINY-Breast09（以下称DB-09）到本次ESMO会议上DB-09亚组分析，以及DESTINY-Breast05（以下称DB-05）和DESTINY-Breast11（以下称DB-11）研究结果的公布，T-DXd完成“晚期后线—晚期二线—晚期一线—早期辅助—早期新辅”的全病程覆盖，本次ESMO会议首次把T-DXd向HER2阳性乳腺癌“全病程”决策中的核心地位。《肿瘤瞭望》特邀第四军医大学西京医院王廷教授和山东第一医科大学附属肿瘤医院邱鹏飞教授共同接受专访，解读T-DXd引领的HER2+晚期一线和早期治疗的新ADC时代。
编者按：HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的一种重要亚型，约占所有乳腺癌的15-20%，以其侵袭性强和预后差为特征。近年来，随着靶向治疗的发展，HER2阳性乳腺癌的治疗取得了显著进展。DESTINY系列研究横空出世，从DESTINY-Breast01初露头角，到2019年ESMO会议上DESTINY-Breast03研究汇报后经久不息的掌声，德曲妥珠单抗（T-DXd）在HER2+晚期领域成为乳腺癌医生手里最有效的治疗手段。时隔6年，2025年的今天，从ASCO会议上的DESTINY-Breast09（以下称DB-09）到本次ESMO会议上DB-09亚组分析，以及DESTINY-Breast05（以下称DB-05）和DESTINY-Breast11（以下称DB-11）研究结果的公布，T-DXd完成“晚期后线—晚期二线—晚期一线—早期辅助—早期新辅”的全病程覆盖，本次ESMO会议首次把T-DXd向HER2阳性乳腺癌“全病程”决策中的核心地位。《肿瘤瞭望》特邀第四军医大学西京医院王廷教授和山东第一医科大学附属肿瘤医院邱鹏飞教授共同接受专访，解读T-DXd引领的HER2+晚期一线和早期治疗的新ADC时代。
01
DB-09：HER2+晚期一线“抗HER2治疗”里程碑，40.7个月PFS刷新晚期一线纪录
HER2阳性乳腺癌亚型的特征是侵袭性强、易转移。在抗HER2治疗问世之前，是医生“头疼”的亚型，而随着抗HER2的曲妥珠单抗等药物的问世，其治疗疗效在不断的提升。特别是十余年前，CLEOPATRA研究确立了“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉醇（THP）”一线标准，mPFS 18.7个月，mOS 57.1个月。此后，虽有多种抗HER2药物上市，但THP地位未被撼动[1]。
随着诊疗普及，患者对长期无进展生存的期望提高，THP短板逐渐显现：真实世界rwPFS仅约13.6个月，TKI联合方案亦不足13个月[2]；CLEOPATRA及PHILA研究均未纳入曲帕双靶早期经治人群，与现今临床实践存在差距。
DB-09首次头对头挑战THP成功。这项国际多中心Ⅲ期研究纳入晚期阶段未经系统治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者，1∶1∶1随机分至T-DXd单药、T-DXd+帕妥珠单抗（P）或THP，主要终点为BICR评估PFS。2025 ASCO公布全球数据：T-DXd+P组mPFS 40.7个月，较THP延长13.8个月，HR 0.56，疾病进展或死亡风险降44%；ORR 85.1%，CR率15.1%；PFS2和OS均呈早期获益趋势。中国亚组（n=273，占23.6%）mPFS，NR（未达到）vs 27.4个月，HR 0.51，ORR 95.5%，CR率21.6%，均与全球人群保持一致获益[3]。
图1.DB-09研究设计
图2.DB-09研究全人群BICR评估的PFS
本届ESMO大会公布的DB-09预设分层亚组结果显示，无论初诊或复发、HR状态、PIK3CA是否突变，T-DXd+P均保持一致的疗效与安全性，证实其跨越不同临床特征人群的普适价值，也为克服传统不良预后因素提供了新的通用一线方案[4]。
在DB-09预设分层中，初诊与复发两类患者均能从T-DXd+P一线治疗中获益，值得注意的是初诊患者采用T-DXd+P一线治疗所取得的cORR高达90.5%，CR为16.5%，提示初诊患者相对获益更为突出。总体来讲，无论是复发还是初诊的患者，T-DXd+P方案均使得患者从一线治疗中获得疗效获益。
图3.初治晚期及复发晚期的PFS及缓解状况
在DB-09研究中，HR+/HER2+患者占比达54%，T-DXd+P组mPFS达到38.0个月，较THP组的27.7个月显著延长，疾病进展或死亡风险降低39%；在HR阴性人群中，其mPFS为40.7个月，风险降低48%。此外，T-DXd+P组的完全缓解率在HR阳性人群中达到14.5%，是THP组（7.2%）的两倍，并且在HR阴性人群中也显示出显著优势。这一结果证实，无论HR状态如何，T-DXd+P均为患者提供了超越传统方案的一线治疗选择，并为后续探索其联合内分泌治疗的潜力奠定了坚实基础。
图4.HR阳性与HR阴性人群的PFS、cORR、DOR
PIK3CA突变是导致HER2阳性乳腺癌靶向耐药和预后差的关键因素。DB-09研究中，30%患者存在PIK3CA突变。THP方案对突变患者疗效受限（mPFS:非突变32.7个月vs突变18.1个月），而T-DXd+P方案成功克服该耐药瓶颈：非突变人群mPFS达40.7个月（CR率15.4%），突变人群亦达36.0个月（CR率14.7%），后者完全缓解率是THP组（4.1%）的3倍以上。结果表明，T-DXd+P可实现跨基因分型的普适获益，为PIK3CA突变患者提供高效耐药解决方案。
图5.PIK3CAm与非PIK3CAm人群的PFS、cORR、DOR
DB09结果打破了THP十余年的“天花板”，为HER2阳性晚期一线树立新标杆，并提示初诊或者复发、HR状态和PIK3CAm的突变状态不影响疗效，结论适用于各类亚组。伴随DB11（新辅助pCR 67.3%）与DB05（辅助3年iDFS 92.4%）同期告捷，T-DXd已完成从二线到一线、从晚期到早期的全面布局，开启HER2阳性乳腺癌“好药先用、尽早治愈”的ADC全程时代。
02
DB-05：术后辅助“天花板”再抬高，3年iDFS 92.4%
HER2阳性早期乳腺癌患者经新辅助治疗后仍存在残留浸润病灶时，复发风险显著升高——即便KATHERINE研究确立了T-DM1的辅助治疗标准地位，这类non-pCR人群（如局部晚期、淋巴结阳性者）的3年IDFS仍仅76%-83%，临床需求远未满足。
在此背景下，DB-05研究应运而生——研究其聚焦新辅助治疗后残留病灶的HER2+早期乳腺癌患者，旨在突破传统辅助方案的疗效瓶颈，为该人群提供更优的治愈机会[6]。
DB-05是一项全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期临床研究，共纳入1635例符合入组标准的HER2+早期乳腺癌患者，按1:1随机分至T-DXd组与T-DM1组，DB-05关键入组标准：新辅助治疗（含HER2靶向治疗+化疗）后乳腺和/或腋窝淋巴结仍存在残留浸润病灶；高风险定义为“初始不可手术（cT4N0-3M0或cT1-3N2-3M0），或初始可手术（cT1-3N0-1M0）但新辅助治疗后腋窝淋巴结阳性（ypN1-3）”；经中心实验室确认HER2阳性（IHC 3+或ISH+），ECOG PS 0-1。治疗方案为T-DXd组（n=818）和T-DM1组（n=817），均接受14个周期治疗。
图11.DB-05研究设计
DB-05研究主要终点是BICR评估的IDFS；关键次要终点：DFS、DRFI、BMF、OS及安全性。
ESMO大会公布的中期分析结果显示主要终点3年IDFS率：92.4%vs 83.7%（HR=0.47），绝对获益8.7%；降低53%浸润性疾病复发或死亡风险。T-DXd组的疗效显著优于T-DM1组，且达到预设统计学显著性边界。风险降低幅度。
DB-05的次要终点，DFS、DRFI也显示了同步获益，CNS复发风险降低。OS尽管事件成熟度仅2.9%（T-DXd组18例死亡，T-DM1组29例死亡），T-DXd组已呈现生存优势趋势，3年OS率97.4%vs 95.7%，HR 0.61（95%CI 0.34-1.10），未来随着随访延长有望进一步显现显著差异。
图12.DB-05的DFS数据
DB-05研究的预设亚组分析表明，T-DXd的IDFS获益在所有关键亚组中保持一致，无显著性差异。尤其在传统方案疗效不佳的高风险人群中，其3年IDFS率优势更为突出：
疾病状态：不可手术患者获益更显著（92.0%vs 79.4%，HR 0.41），优于可手术患者（92.8%vs 88.4%，HR 0.58）。
淋巴结状态：新辅助后淋巴结阳性患者获益明确（92.5%vs 82.5%，HR 0.43），淋巴结阴性患者亦呈获益趋势（91.6%vs 88.3%，HR 0.73）。
HR状态：HR阴性（89.4%vs 75.6%，HR 0.37）与HR阳性（93.5%vs 86.8%，HR 0.54）人群均显著获益。
放疗时机：无论同步（92.8%vs 85.1%，HR 0.55）或序贯放疗（93.8%vs 83.2%，HR 0.35），T-DXd均显示优势且未增加放疗毒性。
T-DXd精准覆盖各亚组人群，展现出广泛而稳定的辅助治疗优势。
图13.DB-05研究pCR亚组分析
DB-05研究显示，尽管T-DXd疗效显著优于T-DM1，但两者安全性特征相似。≥3级不良事件发生率相近（T-DXd组50.6%vs T-DM1组51.9%），治疗完成率均超72%，中位治疗持续时间接近（9.8 vs 9.7个月）。T-DXd组因不良事件导致的治疗中断率（49.6%）和减量率（26.4%）与T-DM1组（41.1%，26.6%）差异有限，整体耐受性可控，未增加额外管理负担。
间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎是T-DXd最受关注的不良事件，T-DXd组经裁定的药物相关ILD发生率为9.6%（77/806），但8.5%为Grade 1-2（Grade 1占2.0%，Grade 2占6.5%），仅0.9%为Grade 3，0.2%为Grade 5；通过每6-12周胸部HRCT监测并及时干预，风险可有效控制；左心室功能障碍（LV dysfunction）：T-DXd组发生率为2.9%（23/806），T-DM1组发生率为1.7%，两组均无Grade 4-5事件。死亡事件：T-DXd组3例死亡（0.4%），其中2例与ILD相关、1例为呼吸道感染(经判定不属于ILD)；T-DM1组5例死亡（0.6%），均与研究药物无关（如子宫平滑肌肉瘤、动脉瘤等），两组总体死亡率相近。
T-DXd组最常见的TEAE为胃肠道反应，其中恶心发生率71.3%（Grade 3仅4.5%）、呕吐29.7%（Grade 3仅1.1%），但通过预防性止吐药可有效控制；而T-DM1组更常见血液学毒性（如血小板减少49.8%）与肝功能异常（丙氨酸氨基转移酶升高45.3%），两类方案的毒性谱差异明确，临床可针对性管理。
DB-05研究的结果具有里程碑意义，其不仅为新辅助治疗后残留病灶的HER2+早期乳腺癌患者提供了“更有效、可耐受”的新选择，更推动HER2阳性乳腺癌治疗进入“ADC精准治愈”的新阶段。
03
DB-11：HER2+早期乳腺癌新辅助“去蒽环”胜利，突破性方案67.3%pCR重塑临床标准
HER2阳性早期乳腺癌虽较晚期患者预后更佳，但高风险人群（如肿瘤体积大、淋巴结广泛转移者）仍面临复发风险高、传统治疗毒性负担重等挑战。在这一背景下，DB-11研究应运而生——作为首个将抗体偶联药物T-DXd引入HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期临床研究，其旨在突破传统方案的疗效与安全性瓶颈，为高风险患者提供更优选择[5]。
DB-11是一项全球多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究，共纳入927例未经治疗的高风险HER2+早期乳腺癌患者，按1:1:1随机分至三个治疗组：T-DXd-THP组（n=321）、ddAC-THP组（n=320）和T-DXd单药组（n=286）。研究预设高风险人群定义为“临床肿瘤分期≥cT3且N0-3，或任意T分期且N1-3，或炎性乳腺癌”，并按HR状态（ER/PR阳性/阴性）、HER2状态（IHC 3+或ISH+）分层。主要终点为BICR评估的pCR（ypT0/is ypN0，即乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌或原位癌），次要终点包括EFS、安全性、药代动力学等。
图6.DB-11研究设计
2025年ESMO大会公布的结果显示，T-DXd-THP组的pCR率达67.3%，较ddAC-THP组的56.3%显著提升11.2%（95%CI 4.0-18.3，P=0.003），且这一差异同时满足统计学显著性与临床意义——成为目前HER2+早期乳腺癌新辅助注册研究中报告的最高pCR率，为HER2+早期高危乳腺癌患者的新辅助治疗提供了新的治疗方案。
图7.DB-11研究pCR率情况
从残留癌负荷（RCB，评估术后肿瘤残留的关键指标）来看，T-DXd-THP组81.3%的患者达到RCB-0+I（无或极少残留浸润癌），而ddAC-THP组仅69.1%，进一步印证T-DXd-THP在肿瘤清除深度上的优势。
图8.DB-11 RCB的结果
DB-11研究的预设亚组分析证实，T-DXd-THP方案的pCR获益具有广泛普适性，不受关键基线特征影响。在HR阳性人群中，其pCR率为61.4%，较ddAC-THP方案提升9.1%；在HR阴性人群中，pCR率高达83.1%，提升幅度达16%。在淋巴结阳性的患者中T-DXd-THP方案方案pCR率从56.6%提升至68.3%，显著获益。此外，在所有其他预设亚组（包括年龄、地域、体能状态、HER2表达水平及绝经状态）中，T-DXd-THP均一致优于传统方案，彻底突破了传统方案在高危患者中的疗效局限。
图9.DB-11研究pCR率的亚组分析
EFS早期趋势显示了疗效转化为生存获益，尽管数据截止时（2025年3月12日）EFS事件成熟度仅4.5%（预计最终成熟度约10%），但已观察到T-DXd-THP组的24个月的EFS优势趋势：T-DXd-THP EFS率96.9%，ddAC-THP组EFS率93.1%，风险比（HR）0.56（95%CI 0.26-1.17），提示T-DXd-THP的pCR优势可能进一步转化为长期无复发生存获益。
图10.DB-11研究EFS数据
DB-11研究证实，T-DXd-THP方案在提升疗效的同时，安全性显著优于传统ddAC-THP方案。其核心优势体现在：
1.严重毒性显著降低：T-DXd-THP组≥3级不良事件发生率为37.5%（ddAC-THP组55.8%），严重不良事件发生率为10.6%（对照组20.2%），因不良事件导致的治疗中断率（37.8%vs 54.5%）和剂量减量率（18.1%vs 19.2%）均更低。
2.关键器官毒性控制更优：T-DXd-THP组左心室功能障碍发生率仅为1.3%（对照组6.1%），≥3级心脏毒性事件仅1例（对照组6例）。间质性肺病发生率两组相近（4.4%vs 5.1%），且≥3级事件率低（0.6%vs 1.9%），风险可控。
3.常见毒性负担减轻：T-DXd-THP组中性粒细胞减少（任意级别29.1%vs 42.2%；≥3级13.8%vs 34.6%）和疲劳（任意级别41.3%vs 54.8%；≥3级0.6%vs 2.2%）发生率均显著降低，整体治疗体验更优。
DB-11研究的结果具有里程碑意义，其不仅为高风险HER2+早期乳腺癌提供了“更有效、更安全”的新辅助方案，更推动HER2阳性乳腺癌治疗进入“ADC全程布局”的新阶段，研究证实，T-DXd-THP应成为高风险HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的优选方案，其疗效与安全性的平衡，将显著改变临床实践，为更多患者带来治愈希望。
三箭齐发：T-DXd“全程管理”路径图浮出水面，基于三项研究，我们首次需要考虑把T-DXd写入HER2阳性乳腺癌“一站式”决策树：
1.晚期一线：T-DXd+P或成为新标准。
2.早期辅助：新辅后non-pCR患者，T-DXd取代T-DM1，3年iDFS突破90%，向“治愈”再迈一步。
3.早期新辅：T-DXd→THP方案成为III期注册研究中最高的pCR率，为HER2+早期高危患者提供更多的治愈机会。
DESTINY系列研究（DB-09、DB-05和DB-11）共同确立了T-DXd在HER2阳性乳腺癌全疾病谱中的核心地位。Breast09将T-DXd前移至一线晚期治疗，显示优于标准方案的PFS和ORR；DB-05在辅助治疗中针对non-pCR群体，实现IDFS的显著改善；DB-11则在新辅助场景中突破pCR瓶颈，同时降低毒性。DESTINY系列试验改变了HER2阳性乳腺癌的治疗范式，T-DXd有望成为从早期到晚期各个阶段的标准治疗。让我们携手期待明天，由新型ADC药物给HER2+患者的全周期治疗提供全方位的解决方案！未来可期！
参考文献
[1]Swain SM，Baselga J，Kim SB，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer.N Engl J Med 2015;372:724-34
[2]Huang J，et al.Real-world treatment patterns and outcomes among patients with HER2-positive unresectable or metastatic breast cancer in China.Front Oncol.2025 May 14;15:1527990.
[3]Sara M.Tolaney，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for first-line(1L)treatment of patients(pts)with human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Interim results from DESTINY-Breast09.2025 ASCO LBA 1008.
[4]Sibylle L et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)+pertuzumab(P)vs taxane+trastuzumab+pertuzumab(THP)for patients(pts)with HER2+advanced/metastatic breast cancer(a/mBC):Additional analyses of DESTINY-Breast09 in key subgroups of interest.2025 ESMO LBA18.
[5]Nadia Harbeck et al.DESTINY-Breast11:neoadjuvant trastuzumab deruxtecanalone or followed by paclitaxel+trastuzumab+pertuzumabvs ddAC-THP for high-risk HER2+early breast cancer.2025 ESMO Presentation 291O.
[6]Charles E.Geyer，Yeon Hee Park，Zhi-Ming Shao，et al.LBA1-Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with high-risk human epidermal growth factor receptor 2–positive(HER2+)primary breast cancer(BC)with residual invasive disease after neoadjuvant therapy(tx):Interim analysis of DESTINY-Breast05.2025 ESMO LBA1.
王廷博士
空军军医大学西京医院甲乳血管外科主任
副教授、副主任医师、硕士导师
美国M.D.Anderson癌症中心访问学者
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）委员
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专业委员会常委
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会委员
陕西省医师协会乳腺甲状腺医师分会副会长
中华实验外科杂志中华乳腺病杂志编委
邱鹏飞教授
山东第一医科大学附属肿瘤医院
主任医师、医学博士、博士生/博士后导师、乳腺外科一病区主任
剑桥大学、英国癌症研究中心访问学者
国家卫健委首届优秀青年医师
山东省泰山学者青年专家
齐鲁卫生与健康杰出青年人才
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会国际医疗交流分会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
山东省青年医务工作者协会乳腺肿瘤多学科诊疗分会主委
Cancer Biology&Medicine青年编委
主持国家自然科学基金4项，第一/通讯作者在Lancet Oncol、Nat Commun等学术期刊发表论文40余篇
京公网安备 11010502033352号