随着精准医疗理念的深入，对肿瘤异质性的准确评估成为提高HER2阳性乳腺癌治疗效果的关键。传统活检方法的局限性促使无创影像技术的发展。近期发表在The Journal of Nuclear Medicine的一项前瞻性研究[1]，创新性地将靶向HER2的[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET与弥散加权磁共振成像（DW-MRI）相结合，为全面评估转移性HER2阳性乳腺癌的生物学特性提供了新的视角。
编者按：随着精准医疗理念的深入，对肿瘤异质性的准确评估成为提高HER2阳性乳腺癌治疗效果的关键。传统活检方法的局限性促使无创影像技术的发展。近期发表在The Journal of Nuclear Medicine的一项前瞻性研究[1]，创新性地将靶向HER2的[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET与弥散加权磁共振成像（DW-MRI）相结合，为全面评估转移性HER2阳性乳腺癌的生物学特性提供了新的视角。
研究背景
人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌靶向治疗的关键生物标志物。目前临床评估HER2状态主要依赖组织活检和免疫组化染色。然而，这种方法具有侵入性，且难以捕捉原发灶与转移灶之间以及肿瘤内部存在的空间和时间异质性。这种异质性可能导致受体状态分类不一致，从而影响治疗决策和预后评估。
[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET作为一种无创的分子成像技术，能够实现全身HER2表达评估，有效区分HER2阳性和阴性病灶[2]。另一方面，DW-MRI通过计算表观弥散系数（ADC）来评估肿瘤细胞密度，其在预测乳腺癌治疗反应方面已显示出重要价值，且变化往往早于肿瘤形态学改变[3-6]。
本研究旨在利用同步采集的[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET/MRI，结合PET的HER2表达信息和DW-MRI的细胞密度信息，全面表征转移性HER2阳性乳腺癌病灶。研究还探索了这种多参数成像方法在绘制肿瘤内“栖息地”图谱中的价值，以期更精准地评估HER2靶向治疗反应。
研究方法
本研究（NCT03321045）是一项前瞻性诊断成像试验，共纳入了15名经活检证实为HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。患者在静脉注射约77 MBq的[89Zr]Zr-曲妥珠单抗后5-7天，接受同步全身PET/MRI扫描。MRI扫描序列包括T1加权序列和采用三个b值（50、500、800）的DW-MRI序列。
图像分析包括三个层面：首先，在正常组织和恶性病灶上勾画感兴趣区域，提取PET的标准化摄取值和DW-MRI的ADC值，并计算肿瘤与背景摄取比值；其次，根据RECIST 1.1标准，通过3个月和6个月的随访影像将病灶分为治疗有效（包括缓解和稳定）或治疗无效（疾病进展）；最后，对体积大于5 mL的病灶进行体素层面的多参数分析，分别采用基于中位数阈值的“两步法”和基于层次聚合聚类的“一步法”来绘制肿瘤内栖息地图谱，以揭示不同生物学特征的亚区域。
研究结果
全身HER2生物分布与病灶摄取特征
通过全身PET成像，研究系统评估了[89Zr]Zr-曲妥珠单抗的生物分布规律（图1）。结果显示，该示踪剂在正常脑组织、乳腺、骨骼、肺和肌肉中摄取较低，而在血池、肾脏和肝脏中呈现较高的生理性摄取。在42个直径≥1厘米的恶性病灶中，包括脑转移、乳腺原发灶、骨转移、软组织转移和肝转移，均观察到显著的[89Zr]Zr-曲妥珠单抗摄取增加（图2A），表明PET成像能有效识别HER2阳性病灶。然而，研究也发现，在正在接受治疗的患者中，单纯的PET摄取指标，包括平均SUV和最大SUV，都无法可靠区分治疗有效与无效的病灶。
图1.[89Zr]Zr-曲妥珠单抗在不同组织中的生理性摄取。(A)各正常组织中[89Zr]Zr-曲妥珠单抗的SUVmean±SD（每组n=12-15）。（B）3名患者在给药后5-7天的代表性全身[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET最大强度投影图像，显示示踪剂在不同器官中的异质性积累。
图2.(A)柱状图显示转移性病灶中[89Zr]Zr-曲妥珠单抗摄取较对侧和正常器官摄取整体增加。（B）代表性T1加权MRI和融合[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET/MRI图像，白色轮廓标出了原发或转移性病灶。
PET与MRI的协同诊断价值
MRI展现出的优异软组织对比度，为病灶表征提供了重要补充（图3）。在脑转移瘤评估中，MRI不仅能清晰显示病灶边界，还能通过ADC图区分细胞密集的肿瘤核心与周围水肿区域。对于乳腺和软组织病灶，MRI实现了精确的边界勾画和内部结构显示。特别值得注意的是，虽然常规MRI序列对骨转移显示有限，但ADC图却能通过显示与正常骨组织的差异来有效识别这些病灶。诊断准确性分析进一步证实了多参数成像的优势：单独使用[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET的曲线下面积为0.59，而与ADC结合后提升至0.75（图4），表明两种模态的联合能显著改善诊断性能。
图3.不同乳腺癌转移病灶的横断面和矢状面CT、T1加权解剖图像及相应的ADC图，品红色轮廓标出病灶。脑病灶增强区域内观察到的ADC信号降低提示细胞密集组织，周围ADC升高区域为水肿特征。MRI和ADC能够清晰描绘乳腺和软组织转移灶中的肿瘤边界。ADC图有助于准确放置心脏血池（BP）ROI和勾画骨病灶边界。
图4.预测HER2靶向治疗反应的[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET/MRI指标的受试者工作特征（ROC）曲线。ADCmean显示出最高的个体预测价值（AUC=0.74），而SUVmean和SUVmax单独使用无预测能力。TBRmean较原始SUV指标略有改善，其与ADCmean组合后AUC小幅提升（AUC=0.75）；然而，重叠的95%置信区间提示该改善无统计学显著性。
治疗反应预测能力的比较
通过逻辑回归分析，研究比较了各影像学指标预测治疗反应的能力。结果显示，DW-MRI衍生的平均ADC值表现出最佳的预测效能，曲线下面积达0.74。相比之下，PET衍生的SUV指标预测价值有限，平均SUV和最大SUV的曲线下面积分别仅为0.47和0.50。即使使用经过标准化的肿瘤背景比值，也仅带来有限的改善。当将肿瘤背景比值与平均ADC结合时，曲线下面积有小幅提升至0.75，但其置信区间与单独使用平均ADC存在重叠，说明这种组合并未带来统计显著的改善。
肿瘤内异质性的可视化
研究采用的多参数栖息地绘图技术，成功揭示了肿瘤内部的生物学异质性（图5）。通过“两步法”和“一步法”两种分析方法，研究识别出了具有不同生物学特征的肿瘤亚区域。其中，聚类分析发现了三个特征鲜明的区域：具有高HER2表达和高细胞密度的侵袭性区域；HER2表达不一但细胞密度较低的可能治疗反应区域；以及低HER2表达但细胞密度高的潜在耐药区域。值得注意的是，与基于简单阈值分割的“两步法”相比，“一步”聚类法产生的栖息地图谱在空间连贯性和生物学合理性方面都表现更优。
考虑到大脑为肿瘤生长提供了独特的微环境，研究特别对一例较大的脑转移灶进行了深入的多参数分析（图6）。通过整合标准诊疗中的多模态影像，将病灶划分为不同的生理栖息地，包括增强肿瘤区域、血管源性水肿区以及弥散受限的水肿区。[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET图像显示其摄取具有异质性，摄取区域超出了T1增强区域，但并未完全覆盖T2/FLAIR高信号或ADC升高的整个区域。正如预期，感兴趣区内的低ADC区域对应于增强区域的高细胞密度。
对治疗反应不同病灶的初步分析还发现，无效病灶的ADC分布趋向均匀且偏向低值，而有效病灶则表现出更异质的ADC分布特征（图7）。在SUV分布方面，应答肿瘤中的SUV表现更为均质。这些发现提示，肿瘤内不同生物学特征的分布模式可能与治疗反应存在重要关联。
图5.(A)代表性纵向[18F]FDG PET最大强度投影扫描显示肿瘤负荷先减少后进展。（B）代表性[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET/MRI图像。（C）两种多参数评估技术，轮廓线标示体素分类。基于中位数的阈值法（两步法）显示基于指标强度的区域分布均匀，空间连贯性有限；相比之下，聚类法（一步法）识别出独特的瘤内簇，反映在体素指标分布上。
图6.使用[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET/ADC对乳腺癌脑转移进行定量多参数评估，并与生理栖息地比较：弥散受限水肿区、肿瘤增强核心区、血管源性水肿区和残留区。（A）显示脑病灶的代表性横断面[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET、解剖T1加权、ADC和T2/FLAIR图像，并叠加了使用ADC和SUV值中位数分离（两步法）和聚类（一步法）的多参数图谱。（B）SUVmean和ADC的柱状图显示一步法、两步法和生理区域之间的区分度更好。
图7.大转移病灶的定性分析揭示了ADC和SUV分布的不同模式。（A）应答肿瘤中的SUV更均质。（B和C）无应答病灶显示ADC分布均质且偏向较低值，表明细胞密度增加，而应答病灶的ADC分布更异质。
结论与讨论
本研究系统地探讨了[89Zr]Zr-曲妥珠单抗PET与DW-MRI在多参数成像中的价值。研究证实，这种联合成像策略能够无创、全面地评估转移性HER2阳性乳腺癌的HER2表达状态和肿瘤细胞密度，并有效揭示肿瘤内部的异质性特征。
从临床价值来看，本研究有几个重要发现。首先，虽然PET能特异性识别HER2阳性病灶，但反映细胞密度的ADC值在预测治疗反应方面显示出更重要的预后价值，这提示我们在评估靶向治疗效果时，需要综合考虑多个生物学维度。其次，MRI优异的软组织分辨率和功能学信息，与PET的分子成像形成了良好互补，特别是在界定病灶边界和区分组织类型方面具有独特优势。最重要的是，多参数栖息地绘图使我们能够将肿瘤解构为不同的生物学区域，这为了解治疗耐药机制、指导精准活检以及未来开发个体化治疗策略提供了新的途径。
然而，本研究也存在一些局限性。样本量相对较小，且患者处于不同的治疗阶段，这可能在某种程度上影响了结果的稳定性。同时，HER2状态主要基于原发灶活检，缺乏与转移灶PET摄取的直接关联验证。此外，肝脏的高生理性摄取也限制了该方法在肝转移评估中的应用。
展望未来，这一领域的研究需要在更大规模、治疗阶段更统一的患者队列中进行验证。同时，将代谢成像（如18F-FDG PET）也纳入分析框架，可能进一步丰富我们对肿瘤生物学的理解。此外，将此类先进的成像技术扩展至HER2低表达乳腺癌群体，也将是未来的重要研究方向。总之，整合PET与MRI的多参数成像策略，有望为晚期乳腺癌患者提供更精准的生物学见解，最终推动个体化治疗的发展。
参考文献
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