在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗征程中，二线治疗的突破深刻影响着患者的长期生存结局。基于其里程碑式的DESTINY-Breast03（DB03）研究，新一代抗体偶联药物（ADC）已被确立为全球标准二线治疗方案[1]。近日，该研究的最终总生存期（OS）分析结果在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布，数据显示实验组中位总生存期（mOS）长达56.4个月，5年生存率高达48.1%（摘要号：PS5-01-30）[2]。这不仅意味着ADC药物将疾病进展或死亡风险降低了近三分之二，更标志着近一半的经治晚期患者有望实现超过5年的长生存，将HER2阳性晚期乳腺癌带入“慢性病管理”的新时代。本文将对DB03研究的最终分析数据进行解读。
编者按：在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗征程中，二线治疗的突破深刻影响着患者的长期生存结局。基于其里程碑式的DESTINY-Breast03（DB03）研究，新一代抗体偶联药物（ADC）已被确立为全球标准二线治疗方案[1]。近日，该研究的最终总生存期（OS）分析结果在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布，数据显示实验组中位总生存期（mOS）长达56.4个月，5年生存率高达48.1%（摘要号：PS5-01-30）[2]。这不仅意味着ADC药物将疾病进展或死亡风险降低了近三分之二，更标志着近一半的经治晚期患者有望实现超过5年的长生存，将HER2阳性晚期乳腺癌带入“慢性病管理”的新时代。本文将对DB03研究的最终分析数据进行解读。
研究背景
DESTINY-Breast03（DB03）是一项全球性、多中心、随机、开放标签的Ⅲ期关键研究，旨在头对头比较T-DXd与既往标准药物T-DM1，用于治疗既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者。该研究此前的中期分析已显示T-DXd在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）上的显著优势，并改变了临床实践。本次报告的是预先设定的最终OS分析结果，以及更长时间的随访数据和亚组分析。
图1研究设计
研究方法
本研究的主要终点为盲态独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和安全性。本次最终分析在数据截止时（中位随访时间延长至约51个月）进行，提供了成熟的长期生存和安全性数据。同时，对亚洲人群、不同生物标志物状态等亚组进行了深入分析。
研究结果
1.生存数据取得历史性突破：
总生存期（OS）：与T-DM1组（mOS为42.7个月）相比，T-DXd组的中位总生存期延长至56.4个月，死亡风险显著降低（风险比<hr/>=0.67）。最为瞩目的是，T-DXd组的5年生存率达到48.1%，而T-DM1组为36.9%，绝对获益超过11个百分点。这一结果极为难得且令人振奋。
图2 OS结果
无进展生存期（PFS）：研究者评估的中位PFS为29.0个月，是T-DM1组（7.8个月）的3.7倍以上，疾病进展或死亡风险降低了67%（HR=0.33，95%CI 0.26-0.41）。T-DXd组的5年PFS率为37.6%，T-DM1组为10.0%，绝对差异达27.6%。这一结果与早期BICR评估的获益一致，证实了T-DXd在长期疾病控制方面的显著优势。值得注意的是，DB03研究此前公布的PFS亚组分析显示，在既往全身治疗线数<3的患者亚组中，T-DXd组的中位PFS达到了惊人的37.3个月（vs T-DM1组8.2个月），创下目前领域内最长获益数据纪录，有力支持了“好药先用”的治疗策略。
图3 PFS结果
2.深度缓解与生活质量
除生存期外，T-DXd在诱导深度肿瘤缓解方面同样出色。其确认的客观缓解率（ORR）达78.9%，完全缓解（CR）率达21.1%，显著高于T-DM1组（9.5%）。研究显示，达到完全缓解的患者预后更优，其长期生存获益更为显著。此外，患者报告结局（PROs）数据表明，T-DXd治疗能维持或改善多数患者的总体生活质量，这为长期治疗和管理提供了重要基础。
图4 DB-03研究PROs分析中的EORTC QLQ-C30全球健康评分（GHS score）变化情况
3.亚组分析显示广泛获益：
亚洲人群：在亚洲患者（包括中国患者）中，T-DXd显示的疗效优势与全球整体人群一致，甚至更为突出。
生物标志物分析：无论患者是否存在PI3K/AKT/mTOR通路相关基因变异或TP53突变，T-DXd的疗效均持续优于T-DM1，证实其获益人群的广泛性。
4.安全性特征持久可控：
经过长达4年以上的随访，T-DXd的安全性特征与已知情况一致，未出现新的安全信号。药物相关的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率与既往报告相似，且多数为低级别，通过规范监测和管理可控。
长期治疗并未导致治疗相关不良事件（TEAEs）发生率随治疗时间延长而增加。
表1安全性结果
研究结论
DB03研究的最终分析证实，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，在一线治疗进展后，采用T-DXd作为二线治疗可带来前所未有的长期生存获益，实现近5年的中位总生存期，并使近半数患者生存超过5年。该数据进一步夯实了T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗金标准的地位。其疗效跨越不同人群，且长期安全性可控，为临床医生与患者提供了追求深度缓解和长生存期的强有力工具。
▌参考文献：
1.Cortés J，Hurvitz SA，Im SA，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer:long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial.Nat Med.2024;30(8):2208-2215.
2.Seock-Ah Im，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2–positive metastatic breast cancer:Final analysis from DESTINY-Breast03.2025 SABCS.Abstract PS5-01-30.
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