HER2阳性早期乳腺癌降阶梯治疗已成趋势，但如何精准筛选免化疗患者仍是挑战。2025年SABCS年会上，PHERGuide亚研究创新性地将ctDNA检测纳入新辅助治疗监测体系，发现ctDNA清除与病理完全缓解显著相关，且基线ctDNA阳性提示预后较差。该研究为HER2阳性早期乳腺癌的个体化降阶梯治疗提供了重要的分子生物学依据，推动治疗决策向更精准、动态的方向发展。肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院王昕教授对该研究进行介绍和点评。
编者按：HER2阳性早期乳腺癌降阶梯治疗已成趋势，但如何精准筛选免化疗患者仍是挑战。2025年SABCS年会上，PHERGuide亚研究创新性地将ctDNA检测纳入新辅助治疗监测体系，发现ctDNA清除与病理完全缓解显著相关，且基线ctDNA阳性提示预后较差。该研究为HER2阳性早期乳腺癌的个体化降阶梯治疗提供了重要的分子生物学依据，推动治疗决策向更精准、动态的方向发展。肿瘤瞭望特邀中国医学科学院肿瘤医院王昕教授对该研究进行介绍和点评。
研究简介
研究题目：人表皮生长因子受体2阳性（HER2+）早期乳腺癌（EBC）中的循环肿瘤DNA（ctDNA）：PHERGain新辅助个体化治疗研究的转化分析
研究背景：HER2靶向治疗显著改善了HER2+早期乳腺癌（EBC）患者的预后，促使人们开始研究不同的降阶梯治疗方案。ctDNA是早期乳腺癌风险分层和实时监测的新兴工具，为个体化治疗决策提供了可能。PHERGain研究显示，对于接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）新辅助双HER2阻断治疗的I-IIIA期HER2+EBC患者，采用FDG-PET引导、病理完全缓解（pCR）适应的策略，可安全地省略化疗（CT）。PET和pCR引导的方法使37.9%的患者省略了化疗，在整个适应性治疗组中，3年无侵袭性疾病生存率（iDFS）达到94.8%。在PHERGuide亚研究中，我们评估了一种基于非肿瘤信息表观基因组的ctDNA检测方法在微小残留病灶检测中的应用，旨在提高pCR和3年iDFS的预测准确性，从而在PHERGain研究的框架内，为HER2+EBC患者制定更个性化的（新）辅助治疗策略。
研究方法：在356例随机分组的患者中，A组（标准治疗）63例和B组（适应性治疗）267例接受了手术治疗。PHERGuide亚研究的主要目的是评估所有入组患者中，两个治疗周期后ctDNA清除与pCR（ypT0/is ypN0）之间的相关性。次要目的是评估ctDNA水平与患者预后之间的关联。分别于基线、新辅助治疗第2周期后和术前采集血样。
使用Guardant RevealTM对来自356例患者的932份样本（336份基线样本、311份第2周期样本和285份术前样本）进行分析，这是一种非肿瘤信息表观基因组检测方法，可提供二元ctDNA检测结果以及估计的肿瘤分数。ctDNA清除定义为基线时可检测到ctDNA，但后续时间点不可检测。分类变量采用逻辑回归模型进行分析，生存结果采用Cox比例风险回归进行评估。
研究结果：在932份样本中，801份符合PHERGuide亚研究条件（A组161份，B组640份）。在288份适合分析的基线样本中，204份（71%）检测到ctDNA。检出率与疾病分期显著相关：I期为33.3%（9/27），II期为71%（154/217），III期为93%（41/44）（P＜0.001）。在基线可检测到ctDNA的患者中，分别有126/167例（75.4%）和124/149例（83.2%）在两个治疗周期后以及术前显示ctDNA清除。
两个治疗周期后的ctDNA清除（P=0.003）和术前时间点的ctDNA清除（P＜0.001）与达到pCR显著相关。未观察到基线ctDNA状态与pCR之间存在显著相关性（P=0.583）。所有术前检测到ctDNA的患者（n=25）均未达到pCR。基线ctDNA阳性与较差的3年iDFS相关（92.5%vs.100%，HR 0.20；95%CI：0.02-0.98；P=0.046）。
研究结论：这些发现表明，在接受新辅助HER2靶向治疗的HER2+EBC患者中，ctDNA清除与pCR之间存在显著相关性。此外，基线可检测到ctDNA与较差的3年结局相关。需要进一步的前瞻性研究来证实这些结果。
专家点评
HER2阳性早期乳腺癌近年来已成为去强化治疗研究的热点。随着双靶向治疗方案的广泛应用，这类患者的病理完全缓解率（pCR）及总生存时间（0S）显著提升，为以降低相关毒副反应为目的的豁免或减化疗研究提供了可能。
PHERGain研究通过FDG-PET引导个体化治疗策略证明约37.9%的患者可以在豁免化疗后仍可获得较高的3年无侵袭性疾病生存率（iDFS）。PHERGuide的亚研究在此基础上引入循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，从分子层面进一步探索其在疗效预测和风险分层中的潜在价值，为HER2阳性早期乳腺癌的精准去强化治疗提供了新的生物学依据。PHERGuide亚研究的最大价值在于，它清晰展示了ctDNA不只是一个简单的辅助检测工具，而正在成为HER2+早期乳腺癌精准治疗路径中的“关键分子节点”。在HER2靶向治疗高度有效的大背景下，传统基于影像或单一病理指标的反应评估方式已难以满足未来去化疗策略的精细化需求，而ctDNA提供了真正意义上的“系统性生物学读数”。
首先，本研究强化了一个核心理念：动态分子反应优先于单一时点的肿瘤负荷评估。在高度敏感的HER2+乳腺癌人群中，ctDNA的变化更加贴近治疗真正的生物学反应，而非仅反映肿瘤体积或代谢改变。这为未来的治疗决策增加了一个更稳定、可量化的维度，使得“PET反应+ctDNA清除”成为潜在的最强组合。
其次，研究使用肿瘤非依赖型表观遗传ctDNA技术，这意味着该技术更具普适性与可推广性，避免了依赖组织样本、测序周期长等局限，有助于将MRD检测真正融入日常临床决策流程。
当然，这项研究也反映出当前领域普遍存在的挑战：ctDNA作为决策依据的“门槛值”尚未确定，阳性患者治疗强化的具体路径也缺乏前瞻性证据。此外，ctDNA与PET、病理反应之间的层级关系如何整合为一个最优算法，仍需未来的大规模临床试验进一步回答。
总体而言，PHERGuide亚研究不是简单的“数据补充”，而是在HER2+早期乳腺癌精准去强化治疗的路线图上，补上了一个关键的生物学支点。未来有望构建多维度、综合化的精准评估体系，从而更为准确地识别适合去强化治疗策略的HER2阳性早期乳腺癌患者。本研究为HER2阳性早期乳腺癌个体化治疗模式的进一步优化提供了重要依据，也为精准医学理念在该领域的深入实践开辟了新的方向。
王昕教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院
乳腺外科主任医师、博士生导师、北京杰青、协和杰出人才
首届国家医学高层次人才（优秀青年医师）
北京市政协委员、北京市青联医药卫生界别主任
国家卫健委妇幼健康标准化委员会委员
北京围手术期医学学会乳腺外科专委会主任委员
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专委会乳腺学组副主任委员
中国民族卫生协会医疗科普专业委员会副主任委员
中国康复医学会外科快速康复专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺疾病专业委员会常委
中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
获茅以升北京青年科技奖、中国抗癌协会青年科学家奖
主持国家重点研发计划、科技创新2030重大项目、国家自然科学基金等课题20余项
京公网安备 11010502033352号