在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗领域，内分泌联合CDK4/6抑制剂是标准治疗方案，但部分患者经治后仍需面临疾病进展的困境。随着全球首款CDK2/4/6抑制剂库莫西利的出现，这部分患者迎来了新的曙光：库莫西利不仅能够克服联合治疗的耐药难题，还能有效减轻骨髓抑制不良反应。近期，库莫西利获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。值此之际，《肿瘤瞭望》特别邀请西安交通大学第一附属医院杨谨教授和大连医科大学附属第二医院李曼教授，分享当前HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗困境与相关耐药机制，详细解读库莫西利的研究数据及其临床价值，以期为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者探寻更多的治疗获益路径。
编者按：在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗领域，内分泌联合CDK4/6抑制剂是标准治疗方案，但部分患者经治后仍需面临疾病进展的困境。随着全球首款CDK2/4/6抑制剂库莫西利的出现，这部分患者迎来了新的曙光：库莫西利不仅能够克服联合治疗的耐药难题，还能有效减轻骨髓抑制不良反应。近期，库莫西利获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。值此之际，《肿瘤瞭望》特别邀请西安交通大学第一附属医院杨谨教授和大连医科大学附属第二医院李曼教授，分享当前HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗困境与相关耐药机制，详细解读库莫西利的研究数据及其临床价值，以期为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者探寻更多的治疗获益路径。
01
肿瘤瞭望：内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的基石，然而仍有不少患者会出现疾病进展。结合临床经验及相关机制，您认为目前这些患者面临哪些诊疗困境？
杨谨教授：在乳腺癌治疗领域，内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-晚期转移性乳腺癌患者一线标准治疗方案，并且得到了国内外指南的一致推荐[1，2]。尽管该方案为众多患者带来了希望，但仍有不少患者会因耐药等原因出现疾病进展。
从临床治疗的角度来看，内分泌方案在HR+/HER2-乳腺癌的治疗中占据着重要地位，贯穿于早期和复发转移性患者治疗的全过程。但是经过标准内分泌治疗后，部分患者依然面临着短期和长期的复发风险：研究数据表明，约20%的患者存在原发性内分泌耐药情况，另外还有约30%-40%的患者会因发生继发性内分泌耐药而导致疾病进展[3]。此外，对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的方案，约有21%-40%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者存在原发性耐药[4]。
因此，在实际的临床诊疗过程中，我们需要重新审视并思考这部分患者治疗的排兵布阵，从而为患者提供更有效的治疗方案。
李曼教授：这是一个非常关键且深刻的临床问题。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌而言，在接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂后出现疾病进展，意味着进入了更为棘手的治疗阶段，这部分人群常常面临内分泌耐药与CDK4/6抑制剂耐药的双重困境。
从机制上而言，内分泌治疗耐药是根本性的困境之一。一方面，这部分患者存在信号传导通路逃逸与旁路激活，其中ESR1突变是最为常见且关键的耐药机制[5]；在长期雌激素剥夺的压力下，癌细胞内的ERα基因可能发生突变，致使受体无需依赖雌激素即可持续激活，进而使芳香化酶抑制剂等药物治疗失败。另一方面，生长因子信号传导通路的激活，如PI3K/AKT/mTOR、MAPK等信号传导通路异常活化，绕开了对ER信号传导通路的依赖，这可导致患者对后续内分泌治疗的敏感性降低，治疗效果大打折扣。
对于那些已经接受过CDK4/6抑制剂联合治疗的患者而言，病情进展意味着他们对当前最有效的一线治疗方案产生了耐药性，这一困境尤为严峻。其耐药机制更为复杂，首先体现在细胞周期靶点的改变上，包括RB蛋白失活，CDK2-cyclinE通路代偿性上调，推动细胞周期进展，从而削弱了CDK4/6抑制剂对细胞周期的阻断作用[6]。其次，肿瘤异质性使得耐药克隆在治疗压力下得以筛选，并持续扩增。
总之，对于这部分耐药患者而言，原本作为治疗基石的内分泌治疗效果不足，又失去了CDK4/6抑制剂这一有力武器；在双重耐药的情况下，临床治疗决策亟需突破传统模式，从标准化治疗向个体化精准治疗转变，同时兼顾疗效、起效速度、药物副作用以及患者的生活质量等多方面因素，探寻出一条更优的治疗路径。
02
肿瘤瞭望：口服CDK2/4/6抑制剂的出现带来了新的希望。请您分享下，以库莫西利为代表的这类药物，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了哪些临床获益？
杨谨教授：库莫西利作为全球首款CDK2/4/6抑制剂，对CDK2、CDK4、CDK6激酶均有不同程度的抑制效果，而且对CDK4激酶具有较强的选择性抑制能力，不仅能够从机制到临床延缓传统CDK4/6抑制剂的耐药问题，还能在一定程度上减轻骨髓抑制作用。
对于HR+/HER2-乳腺癌而言，G1期主要由CDK4驱动，而库莫西利对CDK4的高选择性，也为患者带来了显著的临床获益。在关键III期CULMINATE-1研究中[7]，对于既往内分泌治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，库莫西利治疗组研究者评估的PFS显著延长至16.62个月（vs氟维司群组7.46个月），疾病进展或死亡风险降低64%。
△CULMINATE-1研究的mPFS
并且，库莫西利联合氟维司群组的ORR是对照组的3倍多（40.21%vs氟维司群组12.12%，P<0.0001）[7]，体现了显著的肿瘤控制效果。更值得关注的是，库莫西利在难治人群中同样表现优异：亚组分析显示，包括内脏转移、肝转移以及内分泌治疗不敏感等预后较差的患者均能从中获益。
我们中心非常有幸参加了这项临床研究，发现部分患者的PFS似乎更长，也从侧面显示了这种治疗方案良好的安全性和耐受性。在CULMINATE-1研究的安全性分析中[7]，库莫西利联合氟维司群组治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，主要≥3级治疗期间不良事件（TEAE）为中性粒细胞降低，发生率仅为24.74%；贫血（10.82%）；腹泻（7.22%）；未见因不良事件导致的治疗终止，较传统CDK4/6抑制剂具有更低的骨髓抑制风险，为长期治疗的依从性提供了有效保障。
△CULMINATE-1研究的安全性分析
03
肿瘤瞭望：请您结合CDK2/4/6抑制剂相关机制介绍下库莫西利的特点，以及其为何能够带来这些临床获益？
李曼教授：CDK2/4/6抑制剂不仅能够抑制细胞周期，还能诱导细胞衰老，具有潜在的免疫调节作用。对于乳腺癌细胞而言，CDK4/6是启动按钮，让肿瘤细胞决定开始分裂；而CDK2才是最终的确认键，确保条件适合的情况下，能让肿瘤细胞进入到复制阶段。但单纯抑制CDK2容易导致治疗快速的耐药，因此需要全面的阻断CDK2/4/6途径。
从乳腺癌细胞周期来说，G1期主要是由CDK4驱动；对CDK6的选择作用更弱，有助于减少严重的骨髓抑制的发生。但CDK4和CDK6分子结构高度相似，筛选特异性抑制CDK4的药物一直是乳腺癌研究的难点和热点。
库莫西利在结构上进行了全面的优化，通过抑制CDK2，同时高选择性抑制CDK4，低选择性抑制CDK6，可在保持强效抗肿瘤疗效的同时，降低骨髓抑制的发生。库莫西利通过独特的CDK2抑制机制，有望进一步延缓和克服现有的CDK4/6抑制剂的耐药问题。
△库莫西利的独特设计
04
肿瘤瞭望：基于CULMINATE-1研究等坚实的循证依据，目前库莫西利已经获批进入我国临床实践。您如何看待其对于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局的影响？
杨谨教授：库莫西利作为我国自主研发、针对HR+/HER2-晚期乳腺癌的CDK2/4/6抑制剂，有望革新目前的治疗格局。
对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，单纯依靠CDK4/6阻滞已显现出一定的局限性，如耐药问题以及血液学毒性等挑战。而库莫西利凭借其对CDK2/4/6的选择性抑制，能够更为全面地阻断癌细胞增殖通路，从而在克服耐药和提升疗效等方面展现出独特优势。临床研究数据表明，对于既往接受过内分泌治疗的患者，使用库莫西利后疾病进展风险及死亡风险显著降低，降幅可达64%。
不仅如此，库莫西利在未来还具备广阔的临床应用前景。它不仅能为内分泌耐药的晚期乳腺癌患者带来改善，而且在一线治疗领域也表现亮眼：CULMINATE-2研究表明，其在一线治疗中可带来显著的PFS获益[8]。未来，通过进一步公布并验证库莫西利的新型组合方案及其临床数据，有望为患者提供更具希望的一线治疗选择。
值得一提的是，库莫西利作为国产创新药物，在全球CDK4/6抑制剂升级换代的浪潮中脱颖而出，有望成为我国创新药物惠及世界的成功范例。这不仅为中国患者带来了国际领先水平的治疗方案，更彰显了中国在创新药物研发领域的雄厚实力。我们期待库莫西利无论是二线还是未来的一线治疗，都能通过更加多元化的组合策略，为包括HR+/HER2-晚期乳腺癌在内的患者提供具有中国特色、契合中国患者需求的优质治疗方案，书写属于中国的创新答卷。
杨谨教授
医学博士、主任医师/教授、博士生导师
西安交通大学第一医院癌症中心主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤专业委员会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师学会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会委员兼乳腺学组副主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
陕西省五一巾帼标兵
主持国家自然科学基金面上项目5项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
李曼教授
医学博士，教授，博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤学科主任、教研室主任
I期临床试验病房主任
辽宁省特聘教授、辽宁省百千万人才百人层次中国临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员
参考文献：
1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2025.北京:人民卫生出版社，2025:31-99.
2.https://www.esmo.org/guidelines/living-guidelines/esmo-living-guideline-metastatic-breast-cancer/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/hr-her2-de-novo-mbc-or-recurrence-12-months-after-the-end-of-adjuvant-et-et-sensitive-naive
3.Lei JT，Anurag M，Haricharan S，Gou X，Ellis MJ.Endocrine therapy resistance:new insights.Breast.2019;48 Suppl 1(Suppl 1):S26-S30.doi:10.1016/S0960-9776(19)31118-X
4.国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会.CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版).中华肿瘤杂志，2023，45(12):1003-1017.
5.Rej R K，Roy J，Allu S R.Therapies for the treatment of advanced/metastatic estrogen receptor-positive breast cancer:current situation and future directions[J].Cancers，2024，16(3):552.
6.Sherr CJ，Beach D，Shapiro GI.Targeting CDK4 and CDK6:From Discovery to Therapy.Cancer Discov.2016 Apr;6(4):353-67.
7.殷咏梅.库莫西利（TQB3616）联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌：一项随机、双盲、平行对照的3期临床试验.2024 CSCO创新专场口头报告.
8.Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
京公网安备 11010502033352号