2025年5月29日，原研进口的新型CDK4/6i来罗西利获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HR+/HER2-晚期一线&二线治疗适应症。作为具有全新结构的新型CDK4/6i，来罗西利通过引入三并环&螺环结构优化了药代动力学特点，对靶点半数有效浓度低、肿瘤组织富集程度高、在血浆中快速清除，实现了每日持续给药、持续抑制肿瘤的作用。从机制优化的基础上，来罗西利在以全中国人群开展的LEONARDA-1研究、LEONARDA-2研究证实了其在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗的疗效和安全性，为破解CDK4/6i疗效与安全性平衡的难题带来新的选择。因此，《肿瘤瞭望》特别邀请华中科技大学协和医院程晶教授接受采访，从机制到临床研究深入解读来罗西利的持续靶向抑制作用，为新策略的临床应用提供指导。
编者按：2025年5月29日，原研进口的新型CDK4/6i来罗西利获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于HR+/HER2-晚期一线&二线治疗适应症。作为具有全新结构的新型CDK4/6i，来罗西利通过引入三并环&螺环结构优化了药代动力学特点，对靶点半数有效浓度低、肿瘤组织富集程度高、在血浆中快速清除，实现了每日持续给药、持续抑制肿瘤的作用。从机制优化的基础上，来罗西利在以全中国人群开展的LEONARDA-1研究、LEONARDA-2研究证实了其在中国HR+/HER2-晚期乳腺癌一线、二线治疗的疗效和安全性，为破解CDK4/6i疗效与安全性平衡的难题带来新的选择。因此，《肿瘤瞭望》特别邀请华中科技大学协和医院程晶教授接受采访，从机制到临床研究深入解读来罗西利的持续靶向抑制作用，为新策略的临床应用提供指导。
01
肿瘤瞭望：新型CDK4/6i来罗西利获批上市，将对中国HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗带来哪些影响？
程晶教授：对于HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，来罗西利两项适应证同时获批上市：1、与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；2、与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者，为临床带来了新的选择。
NMPA批准来罗西利上市
来罗西利与传统CDK4/6i结构存在明显不同，主要的差异是其三并环&螺环结构带来了更高、更专一的靶点CDK4选择性，可以提升抗肿瘤效果，减少脱靶效应，改善安全性[1]。
来罗西利分子结构：三并环&螺环结构
徐兵河院士牵头的LEONARDA-1研究入组了既往接受过内分泌治疗后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，共276例，按1:1分组予以来罗西利+氟维司群对比安慰剂+氟维司群。结果显示，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）取得显著改善，为11.07个月vs 5.49个月，HR为0.451，P＜0.0001。HR更具优势，为更多患者带来获益，且安全性更优，获得广泛认可[2]。
LEONARDA-1研究者评估的PFS
因此，我相信，来罗西利的上市，将改写HR+/HER2-乳腺癌治疗格局。
02
肿瘤瞭望：来罗西利作为一款无需给药休息日，可以持续给药的新型CDK4/6i，具有怎样的药代动力学特性？
程晶教授：来罗西利的药代动力学特征有以下几点：
高选择性
来罗西利对靶点CDK4选择性更专一，且对CDK4的半数有效浓度（IC50）较其他CDK4/6i更低，表示抑制作用更强[1]。
高渗透性
来罗西利的人体表观分布容积高于其他CDK4/6i，具有最大程度的组织分布；且来罗西利在肿瘤组织中高度富集，肿瘤组织暴露量是血浆的18倍。给药24h后，血浆血药浓度降到极低水平，肿瘤组织血药浓度则是血浆的100倍以上；可以实现在肿瘤组织高度渗透和富集[1]。
快速清除
来罗西利需每日用药，重复给药后，来罗西利可以在血浆中实现快速清除，减少了对骨髓的持续抑制作用，为持续给药奠定了坚实的基础[1]。
在循证医学证据方面，ⅠB/ⅡA期临床研究显示来罗西利并无蓄积的PK谱，支持每日给药[3]。后续的Ⅱ期剂量拓展研究确定了150mg bid的给药方式[4]，并在Ⅲ期关键研究中充分验证了疗效和安全性。
03
肿瘤瞭望：传统的CDK4/6i多采用间歇给药的方式平衡疗效与毒性，与之相比，来罗西利连续给药的方式具有怎样的疗效特点？哪些患者可能优先从连续给药模式中获益？
程晶教授：来罗西利连续给药模式为患者带来了更加平缓的PK曲线，实现了作用靶点的持续抑制，进而为患者带来更高获益。LEONARDA-1研究显示，来罗西利+内分泌治疗组与内分泌治疗组相比，降低了54.9%的疾病进展或死亡风险，HR为0.451，P＜0.0001，是CDK4/6i中降低疾病进展或死亡风险较多的一款药物[2]。
来罗西利连续给药的方式更加规律、便捷，可以有效避免漏服、记错治疗周期等，可以提升患者治疗依从性。对于高瘤负荷患者而言，持续给药可维持较高的药物浓度，带来更好的治疗效果。LEONARDA-1研究亚组分析显示，对于肝转移、原发耐药、转移器官数目≥4、既往复发/转移期接受过化疗等难治人群，来罗西利组大幅度提高了PFS，显著降低了疾病进展及死亡风险[2]。来罗西利肿瘤组织高渗透特性得到了临床很好的印证。
CDK4/6i相关二线治疗临床研究的优势人群亚组分析
纵观已上市CDK4/6i的临床研究，在降低上述高危人群疾病进展及死亡风险方面，来罗西利取得了当前较为全面、表现优秀的治疗获益。
04
肿瘤瞭望：持续给药是否意味着不良反应会增加、药物蓄积风险会更强？您如何看待持续给药模式的安全性？
程晶教授：在药物蓄积方面，来罗西利ⅠB/ⅡA期期研究显示其并无累积的PK谱，无需过度关心药物蓄积作用。在安全性表现方面，由于来罗西利机制的优化，即便每日给药，总体安全性表现仍取得了进一步的改善。LEONARDA-1研究显示，来罗西利严重不良事件发生率为5.8%，在诸多CDK4/6i中处于当前最低水平；3-4级中性粒细胞减少发生率为46.7%，在CDK4/6i中处于较低水平；任意级别消化道毒性、腹泻、恶心、呕吐、皮疹发生率都处于低水平；与对照组相比，不增加肝毒性、皮肤毒性、QT间期延长等风险；无VTE等临床后果严重的不良反应发生。在临床实践中，来罗西利并不需要VTE、间质性肺炎（ILD）、QT间期延长、肝毒性等风险监测；在耐受性方面，LEONARDA-1研究因治疗相关不良事件导致停药的发生率仅为0.7%，远低于其他CDK4/6i，为患者带来更好的治疗体验[2]。
LEONARDA-1研究安全性表现
药物的安全性由自身毒性特点、患者体质等多方面因素共同影响，单纯以给药频次判断药物蓄积或不良反应是片面的。综合看来，来罗西利安全性值得肯定、用药便捷、耐受性更好，是兼具疗效与安全双重获益的新型CDK4/6i，为CDK4/6i治疗带来新的选择。
▌参考文献：
[1]Bisi JE，Sorrentino JA，Jordan JL，et al.Preclinical development of G1T38:A novel，potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors.Oncotarget.2017;8(26):42343-42358.doi:10.18632/oncotarget.16216
[2]Xu B，Zhang Q，Luo Y，et al.Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2-locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy:LEONARDA-1 a phase III randomized trial.Nat Commun.2025;16(1):716.Published 2025 Jan 16.doi:10.1038/s41467-025-56096-2
[3]Iurie Bulat et al.G1T38，an oral CDK4/6 inhibitor，dosed continuously in combination with fulvestrant for HR+breast cancer:Preliminary phase 1b results..JCO 36，1061-1061(2018).DOI:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.1061
[4]Bulat，I.et al.334P Lerociclib(G1T38)，a continuously dosed oral CDK4/6 inhibitor，with fulvestrant in HR+/HER2-advanced breast cancer patients:Updated phase II results and dose selection.Annals of Oncology，Volume 31，S380
程晶教授
华中科技大学协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科创始人
教授/主任医师博士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委
湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
国家科技部重点项目评审专家
国家自然科学基金评审专家
京公网安备 11010502033352号